Пенелопа дружит с испанским режиссёром Педро Альмодоваром. Они знакомы почти двадцать лет и вместе работали в фильмах. В кругу друзей актрису называют Пе.

У Крус были трёхлетние отношения с Томом Крузом после их совместной работы в фильме «Ванильное небо». Об их расставании стало известно в январе 2004 года. В апреле 2003 года она подала иск против австралийского журнала New Idea за клевету в статье об её отношениях с Томом.

С 2005 по 2006 год актриса встречалась с Мэттью Макконехи. В апреле 2007 года Крус рассказала в интервью испанскому журналу Marie Claire, что хотела бы усыновить детей.

В 2007 году Пенелопа начала встречаться с актером Хавьером Бардемом. В июле 2010 года они поженилась. Свадебная церемония проходила на Багамских островах.

25 января 2011 года у Пенелопы и Хавьера родился сын Лео Энкинас Бардем. В тот же день стало известно, что Хавьер номинирован на премию «Оскар» в категории «Лучший актёр».

В феврале 2013 года стало известно, что пара ждет второго ребенка.

22 июля 2013 года у Пенелопы и Хавьера родилась дочь Луна Энчинас в международной клинике Рубер в Мадриде.