Лаура Джен Риз Уизерспун появилась на свет 22 марта 1976 года в Нэшвилле в семье медиков. Предок ее отца – Джон Уизерспун – являлся шестым президентом Принстонской академии и был одним из тех, кто подписал Декларацию Независимости США. Будучи ребенком, Риз во всем стремилась подражать родителям и до поры до времени не мыслила себя никем, кроме врача.

О том, когда именно произошел перелом в устремлениях этой маленькой аккуратной девочки, история умалчивает. Известно лишь, что впервые на экране она появилась в возрасте семи лет. Правда, это был всего лишь рекламный ролик, но лиха беда начало! И уже спустя четыре года Риз Уизерспун пожинала лавры на конкурсе Молодых талантов, проводившемся в штате. Какой была Риз в школьные годы, можно сказать тремя словами: спортсменка, комсомолка и просто красавица! Будучи капитаном команды болельщиков, постоянной участницей школьных театральных постановок, занимаясь художественной гимнастикой, Риз Уизерспун при этом еще и умудрялась отлично учиться. А кроме того, все это время она еще и подрабатывала моделью, за что получала честно заработанный гонорар 50 долларов в день.

В четырнадцатилетнем возрасте Риз за компанию с подружкой отправилась на кинопробы и настолько понравилась режиссеру Роберту Муллигану, что он сразу и безо всяких условий взял ее на одну из ролей в картину «Человек на Луне» (1991). Вскоре за тем последовали большие роли в фильмах «Джек Медвежонок» (1993) и «В плену песков» (1993). Однако они славу Риз они не принесли.

В 1994 году (по окончании колледжа) Риз поступила в Стэнфордский университет на факультет английской литературы, однако вскоре была вынуждена оставить учебу из-за частых съемок в кино. Правда, картины, в которых она снималась, не пользовались особым успехом у широкой публики. Но ее это не слишком-то волновало.

В самом начале своей актерской карьеры она поставила перед собой высокую планку: ее идеалами были Холли Хантер, Сьюзан Сарандон, Мерил Стрип, Фрэнсис Макдорманд. Она стремилась к тому, чтобы каждая новая роль несла с собой что-то новое, каждый раз была другой. Поэтому Риз Уизерспун с легкостью отметала предложения сняться в таких картинах, как «Крик», «Я знаю, что вы делали прошлым летом», «Ромео и Джульетта», «Городские легенды».

Признание пришло к Риз после роли Дженнифер в комедии «Плезантвиль» (1998), где ее партнером был Томи Магуайер. А вышедший год спустя фильм «Жестокие игры» (1999), где она сыграла вместе с Райаном Филлиппом, стал для нее действительно прорывом.

В 2000 году актриса получила роли в сериале «Друзья», а также в картинах «Американский психопат» и «Никки, дьявол – младший».

В 2001 году вышел на экраны фильм «Блондинка в законе», после которого Риз проснулась по-настоящему знаменитой. Роль блондинки-интеллектуалки, разрушающая стереотипы и одновременно подтверждающая их, как нельзя лучше отражала суть характера самой Риз. Последовавшие за «Блондинкой» роли в картинах «Стильная штучка» (2002), «Как важно быть серьезным» (2002) и «Ярмарка тщеславия» (2004) также попали точно в цель. Риз стала одной из самых популярных и узнаваемых актрис Голливуда, а ее гонорары перевалили за 15 млн. долларов. Чуть позже за главную роль в фильме «Переступить черту» (2005) Риз Уизерспун была удостоена премий «Оскар» и «Золотой глобус».

В 2007 году Риз вместе с Джейком Джилленхолом снялась в триллере «Версия», а в 2008 году ей досталась главная роль в комедии «Четыре Рождества», где вместе с ней снялись Винс Вон и Роберт Дюваль. Фильм имел огромный успех в мировом прокате в период новогодних каникул.

В том же 2008 году актриса стала лицом косметической компании Avon.

В сентябре 2010 года у Уизерспун начались съемки третьего фильма в Ванкувере. «Значит, война» кинокомпании 20th Century Fox — шпионская комедия режиссёра МакДжи, в котором Уизерспун играет женщину в центре битвы между двумя лучшими друзьями (в исполнении Криса Пайна и Тома Харди), которые влюблены в неё. Мировая премьера картины состоялась 14 февраля 2012 года.

В 2013 году Риз снялась вместе с Колином Фертом в криминальной драме «Узел дьявола».

В 2014 году с участием Уизерспун вышло три картины «Ложь во спасение», «Врожденный порок» и «Дикая». За роль в последней она номинировалась на премию «Оскар» в категории «Лучшая актриса».

В том же 2014 году она вместе с Софией Вергарой приступила к съемкам в комедии «Красотки в бегах», выход которой запланирован на май 2015 года.