Родилась 29 апреля 1958 года в Санта-Ана, Калифорния, США.

Её отец работал агентом по продаже кондиционеров, а мать вела домашнее хозяйство. Семья была многодетной: Мишель росла со старшим братом Риком и младшими сестрами Диди и Лори.

Характер будущей актрисы с детства был крут: она была упорна и свободолюбива, в школьные годы легко ввязывалась в драку и с трудом высиживала на уроках. Одним из её хобби был серфинг, и он же был одной из причин хронических прогулов в школе.

Вскоре после рождения Мишель, семья Пфайффер переехала в Мидвей-Сити, а затем в Фонтан Вэллей, где в 1976 году Мишель закончила школу. После уроков она посещала занятия по театральному искусству, но это было скорее отдушиной, и Мишель тогда не думала всерьез о профессии актрисы.

Родители были несколько стеснены в средствах, и потому с четырнадцати лет будущей звезде пришлось искать работу. Ее трудовой путь начался в качестве продавщицы в магазине готовой одежды. Затем Мишель попробовала учиться в коледже, но ей это не понравилось, и она ушла. Затем провела год в "Голден Вест Колледже", изучала юриспруденцию и собиралась стать судебным репортёром. Параллельно работала контролером в супермаркете.

Поворот в её судьбе произошёл, когда подруги уговорили Мишель принять участие в конкурсе красоты в 1978 году: девушка выиграла титул "Мисс Графство Орандж" и чуть-чуть не стала "Мисс Лос-Анджелес". Пфайффер поняла, что, возможно, карьера кассирши — это не то, чего она реально заслуживает в этой жизни. Ей стали предлагать роли в большом количестве рекламных роликов, вслед за которыми последовали и эпизодические роли в телесериалах.

Первые кино-работы Пфайффер прошли незамеченными и об актрисе вообще мог бы никто и не вспомнить через пару лет, если бы ей не выпал шанс сыграть вместе с Аль Пачино в "Лице Со Шрамом" Брайана Де Пальмы.

Признание же критиков и зрителей актриса получила, скорее, за фильм "Иствикские Ведьмы", где она играла вместе с Джеком Николсоном и Сьюзан Сарандон.

Мишель Пфайффер трижды номинировалась на "Оскар" — за лучшую женскую роль в фильмах "Опасные связи" (1988), "Знаменитые братья Бейкер" (1989) и "Поле любви" (1992).

В 1996 году Мишель номинировалась на кинонаграды MTV в номинациях "Самая привлекательная женщина" и "Лучшее исполнение женской роли" за роль в картине "Опасные умы".

В том же 1996 году Мишель вместе с Джорджем Клуни снялась в картине "Один прекрасный день", а вместе с Робертом Редфордом в драме "Близко к сердцу". Обе картины были номинированы на премию "Оскар".

В 1999 году Пфайффер вместе с Вупи Голдберг появилась в картине "На самом дне океана".

В том же году она исполнила главную роль в киноленте "История о нас", где ее партнером по съемкам стал Брюс Уиллис. Звезды сыграли супружескую пару, которая через 15 лет после свадьбы находится на грани развода и пытается спасти свой брак.

В 2001 году вышла картина "Я – Сэм", в которой Мишель сыграла роль адвоката Риты Харрисон, помогающую вернуть дочь умственно отсталому мужчине. Вместе с Мишель в картине снялись Шон Пенн и Дакота Фаннинг.

В 2002 году Мишель вместе с Элисон Ломан и Робин Райт снялась в картине "Белый Олеандр".

В картине "Я никогда не буду твоей" 2006 года Мишель предстала в образе телепродюсера Роузи, которая переживает по поводу своего возраста и неудачного брака, но с приходом молодого мужчины Роузи расцветает и вновь верит в себя. Напарником Мишель по картине выступил Пол Радд.

В 2007 году Мишель исполняет небольшие роли в картинах "Звездная пыль" и "Лак для волос".

В 2008 году Пфайффер снялась вместе с Эштоном Кутчером в картине "Личное", а в 2009 году ее фильмография пополнилась картиной "Шери".

В 2012 году Мишель исполнила роль Элизабет Коллинз Стоддарт в картине Тима Бертона "Мрачные тени", главную роль в которой исполнил Джонни Депп.

В 2013 году Мишель вместе с Робертом Де Ниро, Дианной Агрон и Томми Ли Джонсом снялась в криминальной комедии Люка Бессона "Малавита", о семье бывшего мафиози, живущей по программе защиты свидетелей.