Лиза Эдельштейн родилась 21 мая 1966 года в еврейской семье в Бостоне, Массачусетс. Её отец, Элвин, педиатр в Нью-Джерси в больнице Chilton Memorial. В 18 лет Лиза переехала в Нью-Йорк изучать театральное искусство в школе Нью-йоркского университета изобразительных искусств. Одной из первых ролей Эдельштейн стало участие в мюзикле Positive Me, этот мюзикл был посвящён борьбе со СПИДом.

На телеэкранах Лиза появилась в передаче Awake on the Wild Side, которая транслировалась по кабельному телевидению. Также из заметных её ролей стали: девушка по вызову в сериале «Западное крыло», сестра Дэвида Конрада в «Относительности», трансексуальный приятель Джеймса ЛеГроса в «Элли МакБил» и ортодоксальная еврейка в сериале «Семейный закон».

Была замечена в таких известных фильмах, как «Чего хотят женщины» с Мелом Гибсоном и Хелен Хант, «Лучше не бывает» с Джеком Николсоном, в «Дежурном папе» с Эдди Мерфи и «Сохраняя веру» с Беном Стиллером и Эдвардом Нортоном.

В 2004 была приглашена на роль доктора Лизы Кадди, главврача больницы Принстон-Плейсборо, в сериал «Доктор Хаус», в котором Эдельштейн снималась до 2011 года.

В 2011 году она выиграла награду People's Choice Award в номинации «Лучшая актриса драмы» за роль Лизы Кадди в сериале «Доктор Хаус».

Затем последовали эпизодические роли в сериалах «Хорошая жена» (2012), «Элементарно» (2012) и «Касл» (2013).

В 2014 году Лиза приступила к исполнению роли популярной писательницы книг для женщин Эбби в сериале «Руководство подруг к разводу».

В 2015 году Лиза получила роль Клаудии в фильме «Joshy», премьера которого назначена на 2016 год. Также в фильме получили роли Томас Миддлдитч, Лорен Грэм и Адам Палли.