Портман в 8 лет стала вегетарианкой, отказавшись от мяса всех видов, после того как увидела демонстрацию хирургического лазера на цыпленке во время медицинской конференции с её отцом. А спустя несколько лет отказалась от всех остальных продуктов животного происхождения. Натали защищает права животных и окружающую среду, была членом труппы World Patrol Kids. Она не носит мех, перья и кожу. В 2007 году Натали запустила собственную линию обуви из искусственных материалов, а также съездила в Руанду вместе с Джеком Ханной, чтобы снять документальный фильм под названием «Гориллы на грани». Было объявлено, что в 2009 году актриса примет участие в рекламной кампании организации PETA (Люди за этичное обращение с животными), направленной против использования натурального меха.

В 2004 и 2005 годах Натали посещала Уганду, Гватемалу и Эквадор в качестве посла организации FINCA International, которая помогает жительницам бедных стран получить микрокредиты, чтобы начать собственный бизнес. В закулисном интервью на концерте Live 8 в Филадельфии и на передаче Foreign Exchange with Fareed Zakaria канала PBS актриса также говорила о микрофинансировании. В марте 2006 года Натали выступила с лекцией в Колумбийском университете на курсе терроризма и контртерроризма, рассказав о своём фильме «V — значит вендетта».

29 апреля 2007 года на утренней воскресной передаче канала ABC This Week with George Stephanopoulos Портман обсудила свою работу с FINCA и какую пользу это может принести женщинам и детям стран третьего мира. Осенью того же года Натали посетила несколько университетов, включая Гарвард, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе и в Беркли, Стэнфорд, Принстон, Нью-Йоркский (англ.) и Колумбийский университеты, чтобы рассказать студентам о силе микрофинансирования и убедить их вступать в FINCA.

Натали на премьере романтической комедии «Больше чем секс»

Актриса принимала участие и в предвыборных президентских кампаниях разных лет.

В 2004 году она поддерживала кандидата от Демократической партии Джона Керри, а на предварительных выборах 2008 года — сенатора Хиллари Клинтон. Когда же кандидатом в президенты от Демократической партии был избран Барак Обама, Натали также поддержала его кампанию.

У Портман были романтические отношения с актёрами Гаэлем Гарсиа Берналем и Джейком Джилленхолом. В майском номере журнала Vogue за 2002 год Натали назвала актёра и музыканта Лукаса Хааса и музыканта Моби своими близкими друзьями. Хотя сообщалось, что актриса встречается с солистом группы Maroon 5 Адамом Левином, последний утверждает, что они всего лишь друзья. Предполагается, что Натали встречалась и с членом известной семьи мультимиллиардеров Нэтом Ротшильдом. Снявшись в клипе на песню «Carmensita», Портман стала встречаться с венесуэльским фолк-певцом Девендрой Банхартом. Их отношения закончились в сентябре 2008.

В настоящее время встречается с танцором Нью-йоркского Театра Балета Бенжаменом Мильпье, французским евреем по происхождению, с которым познакомилась на съемках фильма «Чёрный лебедь».

27 декабря 2010 года представители актрисы сообщили прессе, что Натали и Бенджамин обручились и ждут ребёнка.

14 июня 2011 года Натали родила сына Алефа Портмана-Мильпье.

4 августа 2012 года Портман и Мильпье сыграли свадьбу. Церемония состоялась в особняке, расположенном на одной из скал района Биг-Сюр.