Сэм Траммелл родился 29 января 1969 года в Новом Орлеане, штат Луизиана, США.

Учился Сэм в средней школе Джорджа Вашингтона в городе Чарлстон, после окончания которой он поступил к Брауновский университет, где изучал философию и лингвистику.

На последнем семестре обучения в Брауновском университете, Траммелл начал принимать участие в театральных постановках, и это настолько ему понравилось, что Сэм решил посвятить себя актерскому искусству.

В 1993 году, после окончания университета, Сэм переехал в Нью-Йорк, где начал ходить на различные прослушивания.

В 1996 году Траммелл добился своего и попал на телеэкраны, он исполнил небольшую роль в телефильме «Огненная жатва». В том же году ему досталась одна из главных ролей в кинофильме «Конец детства».

В 1998 году ему досталась небольшая роль в драме «Рестлинг с аллигаторами», а также роль Лиама Маккаллистера в сериале «Trinity».

В том же 1998 году Траммелл номинировался на премию «Тони» в категории «Лучший исполнитель главной роли» за игру в бродвейской постановке комедии Юджина О’Нила «О, пустыня!».

В 2000 году Сэм исполнил небольшую роль в драме «Ритм», главные роли в которой сыграли Кортни Лав и Кифер Сазерленд, а также вместе с Ричардом Гиром и Вайноной Райдер появился в фильме «Осень в Нью-Йорке».

В 2001-2002 годах Сэм играл главную роль в сериале «Возвращение в Калифорнию», а в 2003 году исполнил главную роль триллере «За гранью разума», где снялся вместе с Эриком Дженсеном и Эллен Помпео.

Затем в карьере Сэма Траммелла последовали роли в телевизионных сериалах, таких как «Доктор Хаус» (2004), «Сильное лекарство» (2005), «Справедливая Эми (2005), «Кости (2005), «CSI: Место преступления Нью-Йорк» (2006), «4исла» (2006), «Правосудие» (2006) и «Правосудие Декстера» (2006).

В 2007 году Сэм исполнил одну из главных ролей в фантастическом фильме «Чужие против Хищника: Реквием». В том же году он сыграл главную роль в телефильме «Что если бы Бог был солнцем?».

В 2008 году Сэм Траммелл получил роль оборотня Сэма Мерлотта в сериале «Настоящая кровь», за которую в 2010 году номинировался на премию «Scream» как лучший актер второго плана. Именно эта роль принесла Сэму мировую известность.

В 2011 году он исполнил роль шерифа Коули в триллере «Пушки, телки и азарт», где также снялись Кристиан Слэйтер, Гари Олдман и Меган Парк.

В 2013 году фильмография Сэма пополнилась главными ролями в картинах «Сумасшедший вид любви» и «Белый кролик».

В 2014 году с участием Сэма вышли еще три картины – «Виноваты звезды», «Я» и «Вещи, которые делают люди».

В 2003 году Сэм Траммелл начал встречаться с актрисой Мисси Ягер, с которой познакомился во время работы на Бродвее.

9 августа 2011 года у пары родились двое близнецов - Винстон и Гас.