Гас Ван Сент родился 24 июля 1952 года в городе Луисвилль, штат Кентукки, США. Его родители весьма состоятельные потомки голландских иммигрантов. Спустя некоторое время семья переехала в Портленд, штат Орегон.

Гас еще в детстве начал интересоваться кинематографом и уже в 12 лет пытался снимать любительские фильмы. В дальнейшем он окончил Род-Айлендскую школу дизайна по специальности «рисование и кино», после чего делал рекламные ролики в Нью-Йорке, работал звукооператором в Голливуде, снял несколько короткометражек.

Его первым самостоятельным фильмом в качестве режиссера стала снятая на собственные сбережения (25 тысяч долларов) черно-белая драма «Дурная ночь» (1985), повествовавшая о страсти владельца магазинчика из Портленда к юному нелегальному эмигранту из Мексики. Фильм получил отклик в гей-сообществе. Гас ван Сент никогда не скрывал, что сам является геем, но по словам режиссера, он не считает это фактом, заслуживающим особого внимания.

Успех у критиков ожидал следующий полнометражный фильм режиссера «Аптечный ковбой» (1989), главный герой которого грабит аптеки в поисках наркотиков и живет в вымышленном мире, куда можно попасть только «под кайфом». Картина получила ряд призов на кинофестивалях.

К теме однополой любви Гас ван Сент вернулся в картине «Мой личный штат Айдахо» (1991), где роли «хастлеров» – уличных юношей-проституток — исполнили Киану Ривз и Ривер Феникс. Картина стала культовой в гей-сообществе, а кроме того была номинирована на «Золотого льва» Венецианского кинофестиваля. В 1993 году Ривер Феникс погиб от передозировки наркотиков и его памяти ван Сент посвятил свой следующий фильм «Даже девушки-ковбои иногда грустят» (1993).

Следующие фильмы ван Сента оказались более «коммерческими», но весьма успешными. Комедийный триллер «Умереть во имя» (1995), с Николь Кидман принес актрисе «Золотой глобус» за лучшую женскую роль, а драма «Умница Уилл Хантинг» (1997) с Мэттом Дэймоном получила два «Оскара» — за сценарий и лучшую мужскую роль второго плана.

Самым странным в карьере режиссера стал римейк триллера Альфреда Хичкока «Психо» (1998). Ван Сент просто кадр за кадром воспроизвел старую картину в цвете, за что и «схлопотал» антипремию «Золотая малина» в номинации «худший режиссер». Вернувшись к авторскому кино, ван Сент снял несколько картин о молодежной субкультуре: школьная драма «Слон» (2003) получила Золотую пальмовую ветвь Каннского кинофестиваля, на эту же премию были выдвинуты ленты «Последние дни» (2005) и «Параноид парк» (2007).

Тему секс-меньшинств Гас ван Сент также поднял в фильме «Харви Милк» (2008). Картина, посвященная жизнеописанию первого открыто гомосексуального американского политика 1970-х, принесла актеру Шону Пенну «Оскар» за лучшую мужскую роль, а ван Сент был выдвинут на эту премию в номинации «лучший режиссер».

В августе 2008 года Гас подписывает договор с Imagine Entertainment и Columbia Pictures на съёмки фильма «Не сдавайся» по пьесе Джейсона Лью. Долгое время выход картины откладывался. В конечном итоге дистрибьюторы решили подготовить ленту к 64-ому Каннскому кинофестивалю (2011 год), на котором и состоялась премьера в рамках программы Особый взгляд. Картина получила в большем степени негативные отзывы критиков и провалилась в прокате.

В том же 2011 году Гас ван Сент приступил к работе над фильмом «Земля обетованная», рассказывающем историю нескольких жителей небольшого городка, выступающих против бурения скважин на территории их города. Картина вышла в конце 2012 года, а в начале 2013 года была удостоена особой премии Берлинского кинофестиваля. Главные роли в фильме исполнили Мэтт Дэймон, Бенжамин Шилер и Терри Кинни.

Также в 2012 году Гас ван Сент вместе с Джеймсом Франко представили документальную картину «Мой личный Ривер», в которой были использованы рабочие материалы со съемок фильма «Мой личный штат Айдахо», где исполнил одну из последних ролей покойный актер Ривер Феникс.

В том же 2012 году Гас стал одним из продюсеров картины молодого режиссера Ксавье Долана «И всё же Лоранс», которая в том же году номинировалась на Золотую пальмовую ветвь Каннского кинофестиваля.

В начале 2014 года стало известно, что ван Сент приступил к работе над картиной «Море деревьев», выход которой первоначально назначен на 2015 год. Главные роли в картине получили Мэттью МакКонахи и Кен Ватанабе.