Мелани Гриффит была замужем четыре раза.

В 1976 году актриса вышла замуж за Дона Джонсона, но брак был недолгим.

В 1980 году Мелани вышла замуж за Стивена Бауэра. В 1985 году у Мелани и Стивена родился сын Александр Грифиит Бауэр. Но и этот брак просуществовал недолго. В 1987 году супруги оформили развод.

В 1989 году Мелани повторно вышла замуж за Дона Джонсона. 4 октября 1989 года у супругов родилась дочь Дакота Мэй Джонсон. Дакота пошла по стопам своей матери и в 2006 году стала Мисс «Золотой глобус» на церемонии кинофестиваля «Золотой глобус» (Мелани Гриффит была Мисс «Золотой Глобус» в 1975 году).

Спустя семь лет семейной жизни Мелани и Дон снова развелись. Актриса бросила мужа из-за Антонио Бандераса.

В 1996 году Мелани Гриффит вышла замуж за Антонио Бандераса. В том же году у супругов родилась дочь Стелла дель Кармен Бандерас Гриффит.

В июне 2014 года стало известно, что Антонио и Мелани после 18-ти лет супружеской жизни подали на развод.