Сет Грин родился 8 февраля 1974 года в Овербрук парк, Филадельфия, Пенсильвания, США. Родители Сета — Герб Грин — учитель математики и Барбара Гессель — художница. Он посещал общественную школу и играл в футбол. Стать актёром Сет решил в шесть лет, после того, как будучи в летнем лагере, увидел представление «Хэлло, Долли!».

Актёрскую карьеру Сет Грин начал в 1983 году. Одна из первых его ролей была в фильме «Отель Hью-Хэмпшир». В 1987 году Сет сыграл ещё одну свою известную роль в фильме Вуди Аллена «Дни радио», а в 1990 исполнил роль маленького Ричарда Тозиера в телефильме «Оно».

Гораздо позже, в 2005 году, создал мультсериал «Робоцып». С того же года озвучивает Криса в «Гриффинах» и «Шоу Кливленда». Подарил свою внешность и голос персонажу видеоигр — Mass Effect (2007 год), Mass Effect 2 (2010 год) и пока что еще не вышедшей Mass Effect 3 (2012 год) — Джеффу «Джокеру» Моро.

Сет Грин — друг Брекина Мейера, Дональда Фэйсона и Эми Смарт.

С 2008 года встречается с актрисой и моделью Клэр Грант. Пара поженилась 1 мая 2010 года, живут в Лос-Анджелесе.