В 1987 году Луи-Дрейфус вышла замуж за актера, режиссера и комика шоу «Субботним вечером в прямом эфире» Брэда Холла. Пара познакомилась еще в Северо-западном университете. У них двое детей, Генри, родившийся в 1992 году и Чарльз, родившийся в 1997 году.