Джон Пол Кьюсак родился 28 июня 1966 года в Эванстоне, США. Его отец, Ричард Кьюсак – был актером, а мама, Энн Паула – работала учителем математики.

Кроме Джона в семье выросли еще четверо детей - Энн, Джоан, Билл, и Сьюзи, которые также стали актерами.

Учился Джон в элитной школе Эванстона, а после год проучился в университете Нью-Йорка.

Актерским мастерством Джон начал заниматься в возрасте восьми лет, когда пошел в театральную школу.

Когда Джону было 12 лет, он работал диктором на местной радиостанции.

В 14 лет он играл главные роли практически во всех представлениях школьного театра.

Помимо театра, во время учебы в школы, Джон также занимался бейсболом и кикбоксингом, в последнем он стал обладателем черного пояса.

В 1983 году Джон дебютировал на киноэкранах, он исполнил роль школьника престижной школы Роско в картине «Класс».

В 1984 году он снялся в эпизодических ролях в фильмах «Шестнадцать свечей» и «Грэндвью, США», в последнем главные роли сыграли Джейми Ли Кёртис и Патрик Суэйзи.

В 1985 году Джон исполнил свою первую главную роль, он исполнил роль первокурсника Гиба в картине «Абсолютно точно».

В том же году он сыграл еще две главные роли в фильмах «Уж лучше умереть» и «Путешествие Нэтти Ганн».

В 1986 году Джон вместе с Деми Мур снялся в драме «Одно безумное лето», а в 1987 году он снялся вместе с Тимом Роббинсом в комедии «Катушка».

В 1988 году успешной работой для Кьюсака стала спортивная драма «Восемь выходят из игры» о давлении на игроков бейсбольной команды White Sox, в результате чего команда проиграла чемпионат 1919 года.

Затем последовали роли в таких картинах как «Скажи что-нибудь» (1989), «Тени и туман» (1991), «Карта человеческого сердца» (1992) и «Пули над Бродвеем» (1994).

В том же 1994 году Кьюсак снялся в фильме «Путаница», в которой он впервые дебютировал как сценарист.

В 1997 году Кьюсак исполнил одну из главных ролей в триллере «Воздушная тюрьма», в котором также снялись Николас Кейдж и Джон Малкович. Фильм получил две номинации на премию «Оскар».

Также в 1997 году с участием Джона вышли картины «Убийство в Гросс-Пойнте», «Полночь в саду добра и зла» и «Адское такси». Кроме того, Кьюсак озвучил главного персонажа в мультфильме «Анастасия», который также получил две номинации на премию «Оскар».

В 1998 году Джон появился в военной драме «Тонкая красная линия», рассказывающая события битвы за Гуадалканал. В картине также снялись Шон Пенн, Бен Чаплин, Эдриан Броуди, Вуди Харрельсон и Джон Си Райли.

В 1999 году Кьюсак получил главную роль в фильме «Быть Джоном Малковичем», где его персонаж, актёр-кукольник Крейг Шварц, получил доступ проникать в голову Джона Малковича и начал устраивать экскурсии для всех желающих побыть на некоторое время знаменитым актером.

В 2000 году Джон вместе с Джеком Блэком снялся в картине «Фанатик», к которому он помог написать сценарий, а также был одним из продюсеров.

В 2001 году Кьюсак исполнил роль Джонатана в картине «Интуиция», где его партнершей по съемочной площадке была Кейт Бекинсейл.

Затем Кьюсак исполнил главные роли в таких успешных проектах как «Идентификация» (2003), «Вердикт за деньги» (2003), «Грейс больше нет с нами» (2007), «1408» (2007) и «Дитя с Марса» (2007).

В 2009 году Джон Кьюсак сыграл главную роль в фильме-катастрофе «2012», а в 2011 году ему досталась роль Эдгара Аллана По в картине «Ворон».

В 2013 году Джон исполнил роль Ричарда Никсона в картине «Дворецкий», основанной на статье из Washington Post, где рассказывалось о дворецком Юджине Аллене, служившем в Белом Доме под началом восьми разных президентов.

В том же 2013 году Кьюсак снялся в картинах «Взрослый мир» и «Диктабланда».

Также в 2013 году с его участием закончились сниматься фильмы «Мотель» и «Звездная карта», выход которых запланирован на февраль и сентябрь 2014 года соответственно.