Джон Кристофер Райли родился 24 мая 1965 года в Чикаго, США. Он рос пятым ребенком из шести в семье директора промышленной компании, которая занималась поставкой белья.

В 1989 году Джон впервые снялся в кино, он исполнил роль Герберта Хатчера в фильме «Военные потери».

В том же году Джон сыграл небольшую роль в фильме «Мы не ангелы», главные роли в котором исполнили Роберт Де Ниро и Шон Пенн.

Затем последовали роли в фильмах «Состояние исступления» (1990), «Тени и туман» (1991), «Что гложет Гилберта Грейпа?» (1993), «Долорес Клэйборн» (1995), «Джорджия» (1995), «Ночи в стиле буги» (1997) и многих других.

В 1998 году Джон Си Райли снялся в военной драме «Тонкая красная линия», а в 1999 году в драме «Магнолия» с Томом Крузом в главной роли.

В 2000 году Джон вместе с Джорджом Клуни и Марком Уолбергом снялся в фильме «Идеальный шторм», который получил две номинации на премию «Оскар».

В 2002 году с участием Джона вышло четыре фильма «Хорошая девочка». «Банды Нью-Йорка», «Часы» и «Чикаго». За роль в последнем Джон получил номинации на премии «Оскар» и «Золотой глобус» в категории «Лучшая мужская роль второго плана».

В 2004 году Райли вошел в актерский состав фильма «Авиатор», в котором также снялись Леонардо ДиКаприо} и Кейт Бланшетт.

В 2007 году Джон получил вторую номинацию на премию «Золотой глобус» за роль в фильме «Взлеты и падения: История Дьюи Кокса».

В 2009 году Джон исполнил главную роль в фильме «История одного вампира», а в 2010 году – в фильме «Сайрус».

В 2011 году Джон получил роли в фильмах «Что-то не так с Кевином», «Совсем не бабник», «Терри» и «Резня».

В 2012 году Райли снялся в фильме «8», а также приступил к съемкам в фильме «Телеведущий: И снова здравствуйте», выход которого запланирована на декабрь 2013 года.

С 1992 года Джон Си Райли женат на продюсере независимых фильмов Элисон Дикки. Вместе пара воспитывает двоих сыновей.