Марк Престон Уэбб родился 31 августа 1974 года в Булмингтоне, штат Индиана, в семье Маргарет Рут и Нормана Лотта Уэбба, который работал в Университете Висконсина. Когда ему было полтора года, семья Уэбба переехал в Мэдисон, штат Висконсин, где он и вырос.

В 1992 году Марк окончил мэдисонскую школу, и поступил в колледж Колорадо, который окончил с английской степенью.

В июле 2009 года состоялся дебют полнометражной картины Престона «500 дней лета», которая хорошо была воспринята критиками.

В январе 2010 года Columbia Pictures заключила с Уэббом контракт на съемки фильма «Новый Человек-паук», премьера которого состоялась в июле 2012 года, в главных ролях Эндрю Гарфилд и Эмма Стоун.

У Марка Уэбба есть фирменная подпись – белый ягненок, которого можно увидеть в нескольких его видео.