Радамель Фалькао начал карьеру в молодежном составе клуба «Мильонариос». В возрасте четырнадцати лет он перешел в клуб Примеры В, «Чиа Фэир Плей». На следующий год Фалькао был куплен аргентинским «Ривер Плейтом». Прежде чем подписать свой первый профессиональный контракт с «Ривером», Фалькао начал занятия в Университете Палермо в Буэнос-Айресе.

В 2005 году Фалькао дебютировал в основном составе «Ривера» в игре с клубом «Химнасия и Эсгрима» (Ла-Плата), в которой его клуб проиграл 1:2. В первом матче, где он вышел в стартовом составе Фалькао забил 2 гола.

Всего в Апертуре 2005 Фалькао забил 7 голов в 11-ти играх. В последнем матче чемпионата с клубом «Сан-Лоренсо», форвард получил травму связок правого колена. В январе 2006 года Фалькао усугубил травму, «порвав» на том же колене крестообразные связки. Он усиленно пытался вернуться на поле, но всякий раз терпел неудачу.

Лишь к середине 2007 года Фалькао полностью вылечил правое колено и смог завоевать место в основном составе «Ривера». 28 сентября 2007 года Фалькао забил 3 мяча в ворота «Ботафого», выведя клуб в 1/4 финала Южноамериканского кубка. За его действия в 2007 году, Фалькао был включен в символическую сборную лучших игроков года в Южной Америке, по опросу журнала «El Pais». В том же самом обзоре Фалькао занял 5-е место на определение лучшего игрока года. Зимой «Ривер Плейт» отклонил предложения испанского «Депортиво», предложившего за колумбийца 12,5 млн долларов.

В следующем сезоне Фалькао выиграл свой первый чемпионат Аргентины. В построении клуба, 4-2-3-1, он выполнял роль игрока «под нападающим», треквартисты, являясь организатором игры «Ривера». Всего в сезоне он забил 10 голов (6 в чемпионате и 4 в Кубке Либертадорес), став лучшим бомбардиром команды. Летом «Ривер Плейт» последовательно отклонял предложения «Милана», «Флуминенсе», «Манчестер Юнайтед» и «Астон Виллы», которая предложила 20 млн долларов за трансфер колумбийца. Это произошло несмотря на то, что сам Фалькао хотел выступать в Англии.

В Апертуре 2008 «Ривер» сыграл очень неудачно, оставшись в таблице на последнем месте. Этот результат стал худшим в истории клуба. В Клаусуре 2009, несмотря на трудное начало, Фалькао провел 10 голов в 22 матчах.

15 июля 2009 года Фалькао перешел в португальский клуб «Порту», подписав контракт на 5 лет. Сумма трансфера составила 5,5 млн евро. В «Порту» Фалько пришел на смену Лисандро Лопесу. Фалькао дебютировал в составе команды в матче с «Пасуш де Феррейра» и забил гол, принесший «Порту» ничью.

30 сентября Фалькао дебютировал в Лиге чемпионов, во втором матче группового турнира с «Атлетико Мадрид», и, в первой же своей игре, забил гол пяткой, который принёс победу своей команде.

17 февраля 2010 года Фалько забил гол, который принёс «Порту» победу над лондонским «Арсеналом» в 1/8 финала Лиги чемпионов.

7 апреля 2011 года Фалькао сделал хет-трик в матче Лиги Европы с московским «Спартаком». 14 апреля 2011 года, забив 1 из 5-ти голов «Порту» в ответной встрече с красно-белыми в «Лужниках», закрепился в тройке лучших форвардов турнира (11 голов в 11 матчах). 28 апреля Фалькао забил 4 гола в ворота «Вильярреала», побив рекорд Юргена Клинсманна по количеству мячей в турнире; сам игрок сказал по этому поводу: «Этот день я никогда не забуду, так как чувствую огромную радость.

„Порту“ одержал убедительную победу. Когда мы проигрывали, то не опустили рук и сумели дать ответ. Результат второй половины был достигнут благодаря работе всей команды. Это первый покер в моей карьере, поэтому этот вечер я никогда не забуду». Всего в этом турнире Фалькао отличился 17 раз, включая единственный гол в финальной игре с «Брагой»; этот результат стал рекордным в истории Кубка УЕФА и Лиги Европы. Также команда добилась победы и в чемпионате Португалии.

Связка форвардов Фалькао—Халк стала самой результативной среди всех пар нападающих в европейских чемпионатах в сезоне 2010/2011 — 72 мяча. Результативность футболиста привела к интересу со стороны английских клубов — «Тоттенхэма» и лондонского «Арсенала» и «Челси»; сам колумбийский нападающий заявил, что хотел бы остаться в «Порту» для участия в Лиге чемпионов. 15 июля 2011 года Радамель продлил соглашение с «Порту» до 2015 года; сумма выкупа форварда составила 45 миллионов евро.

18 августа 2011 года Фалькао перешёл в испанский клуб «Атлетико Мадрид», заплативший за трансфер форварда 40 млн евро.22 августа Фалькао был официально представлен в качестве нового игрока мадридского «Атлетико». На стадионе «Висенте Кальдерон» собрались около 10 000 болельщиков, бурно приветствовавших футболиста.

18 сентября Радамель сделал хет-трик в матче с сантандерским «Расингом». Также Радамель оформил хет-трик в матче с Реалом Сосьедадом тогда Атлетико победил в гостях 4:0.

9 мая 2012 года в финале Лиги Европы Фалькао сделал дубль в ворота «Атлетика», завоевал второй за два года кубок Лиги Европы и второй раз подряд стал лучшим бомбардиром этого турнира (с результатом в 12 голов). Всего за сезон форвард забил 35 голов.

31 августа 2012 года Радамель в матче за Суперкубок УЕФА забил Челси три мяча. Матрасники вчистую переиграли одну из сильнейших команд Англии: объясняйте это чем угодно, но в этот вечер Атлетико был сильнее - а божественная игра Радамеля Фалькао еще в первом тайме не оставила ни малейшего шанса Фернандо Торресу щегольнуть перед болельщиками своей родной команды, по-прежнему почитающих бывшего кумира.

31 мая 2013 года Радамель Фалькао согласовал условия личного контракта с футбольным клубом "Монако". По информации официального сайта Монако, Фалькао подсал с клубом контракт сроком на пять лет. Финансовая сторона перехода не уточняется, однако ранее сообщалось о сумме в 60 миллионов евро.

1 сентября 2014 года Радамель Фалькао на правах аренды перешёл в английский «Манчестер Юнайтед» соглашение подписано сроком на год с опцией последующего выкупа.