Шерилин Фенн родилась 1 февраля 1965 года в Детройте, штат Мичиган. Её мать — рок-исполнительница Арлен Фенн, а известная певица Сюзи Кватро приходится ей тётей.

В возрасте семнадцати лет Шерилин переехала в пригород Лос-Анджелеса — Беверли-Хиллз. Там она изучала актёрское мастерство, работала моделью. Первую свою роль Шерилин сыграла в 1982 году в фильме "Приветствия". Но фильм остался незамеченным, так же как шесть или семь последующих работ. И лишь в 1988 году, снявшись в эротической картине "Слияние двух лун", Шерилин становится по-настоящему известной.

Не проходит и двух лет, как Шерилин становится знаменитой. Роль обворожительной пожирательницы сердец Одри Хорн в культовом сериале Дэвида Линча "Твин Пикс" (1990) приносит ей настоящую славу. Игра Шерилин привела в восторг не только зрителей, но и самого Дэвида Линча: он даёт ей роль в фильме "Дикие сердца".

Также Шерилин снимается в экранизации классического романа Джона Стейнбека "О мышах и людях" вместе с Гэри Синизом и Джоном Малковичем. Получает роли в кинопародии Карла Райнера "Фатальный инстинкт" и лесбийской драме "Трое сердец". Шерилин играет со знаменитыми актёрами — Дэвидом Духовны, Армандом Ассанте, Джеймсом Белуши, Джулианом Сэндсом — и не только не теряется в их свете, но и, напротив, демонстрирует свое незаурядное актёрское мастерство. Актриса всегда остаётся эротичной, даже когда играет героиню, лишившуюся рук и ног, как это было в фильме "Елена в ящике", поставленном Дженнифер Линч, дочерью Дэвида Линча.

В 1996 году Шерилин Фенн досталась честь сыграть роль самой Элизабет Тейлор в фильме о жизни легендарной актрисы ("История Элизабет Тейлор"). Игра Фенн была признана великолепной, несмотря на то, что ей так и не удалось встретиться с прототипом.

Очевидно, тоскуя по своей "звёздной" роли в "Твин Пиксе", в 1997 году Шерилин снялась в "Скольжении" — телевизионном перепеве "Шоссе в никуда" Дэвида Линча. Картина оказалась достаточно удачной, как и вышедший в том же году фильм "Люди-тени".

В 2008 году снялась в фильме «Форсаж да Винчи».

Замужем за Тулузом Холидеем. В 1993 году родился сын Майлз, названный в честь знаменитого джазиста Майлза Дэвиса.