В 25 лет Мэдсен сыграл свою первую роль в фильме Эдвардца Цвика «Специальный бюллетень». Затем были роли второго плана в «Убей меня ещё раз», «Тельма и Луиза», «В погоне за тенью». А в 1992 Майкл Мэдсон в роли Мистера Блодина появился в фильме Тарантино «Бешеные псы».

В 1993 и 1995 Мэдсон сыграл в обеих частях «Освободите Вилли», немного отойдя от амплуа «злодея». В 1995 году вышел первый сборник стихов Мэдсона под названием «Пиво, кровь и пепел». Увлечение поэзией у Мэдсона возникло ещё в юности. Влияние на стихи Майкла оказали Джек Керуак и Чарльз Буковски.

В 1997 Мэдсон сыграл Доминика «Санни Блэк» Наполитано в драме «Донни Браско» режиссера Майкла Ньюэлла, основанной на реальной истории сотрудника ФБР, внедрённого в мафиозную группировку в 1970-х годах. В мире кинематографа ходили слухи, что за эту роль второго плана Мэдсона даже планировали номинировать на Оскар.

В 1999 Майкл принял участие в съемках сериала «Месть без предела», где играл роль мстителя, приходящего на помощь отчаявшимся людям и восстанавливающего справедливость. Сериал закрыли по окончании первого сезона.

После череды незначительных ролей в фильмах класса direct-to-video, в 2003 Майкл получил приглашение от Тарантино сняться в обеих частях «Убить Билла».

В 2005 Майкл Мэдсен появился у Роберта Родригеса в роли Боба в триллере «Город грехов» (экранизация в стиле нуар одноименных комиксов Фрэнка Миллера). А в 2006 Мэдсон, так же увлеченный фотоделом, выпустил свою книгу о фотографии под названием «Признаки жизни».

Через год он появился в картине «Сила и честь», принесшей ему несколько наград на различных независимых фестивалях. В день рождения актёра в сентябре 2009 года вышла восьмая книга поэзии Мэдисона.

Майкл не далёк от занесения в Книгу рекордов Гиннеса по количеству ролей: их на его счету более 180. Только в 2011 году на экраны вышло 29 фильмов с его участием.