Элизабет Перкинс родилась 18 ноября 1960 года в Квинсе (штат Нью-Йорк, США) и выросла в штате Вермонт. Она изучала актерское мастерство в драматической школе Гудмэна в Чикаго в течении трех лет, а затем начала свою профессиональную карьеру с ролей второго плана в спектаклях по пьесам Нила Саймона «Воспоминания о Брайтон-Бич» (1986). Набравшись опыта, весной 1984 года она вернулась в Нью-Йорк, чтобы дебютировать в бродвейской пьесе Саймона. Впоследствии ей довелось работать в труппах Playwrights Horizons, The Ensemble Studio Theatre, Shakespeare in the Park в Нью-Йорке и Steppenwolf Theatre Company. Вернувшись в Чикаго, в театр Steppenwolf она вышла замуж за актера Терри Кинни.

Первую серьезную роль Элизабет Перкинс сыграла в фильме Эда Цвика «По поводу вчерашней ночи», экранизации пьесы Дэвида Маммета «Сексуальная порочность Чикаго». Большой успех ей принесло участие вместе с Томом Хэнксом в съемках комедии Пенни Маршалл "Большой" (1988). Следующей картиной, где она появилась вместе с Кевином Бэконом в 1991 году был фильм «Он сказал, она сказала». Она играла множество ролей, но самым успешным кассовым хитом для такой талантливой актрисы оказался фильм «Флинтстоуны» (1994), в котором она играет Вилму Флинтстоун.

Перкинс снималась в телевизионных фильмах и сериалах, таких как «Если бы стены могли говорить 2», «Для их собственного блага» фильм, основанный на реальной истории о женщине, которая прошла обязательную стерилизацию, для того чтоб работы на химическом заводе. Она снялась в сериале NBC «Баттери Парк» (2000), продюсером которого был Гари Дэвид Голдберг (который пригласил ее в «Любовь к собакам обязательна» (2005)). Ее другие ТВ работы включают «Babilonia» 2000 (1999), «Спасатели: Истории мужества»(1997), и «С Земли на Луну» (1998).

Перкинс развелась с Кинни и теперь состоит в браке с кинематографистом Хулио Макатом.

Тепло принятая критиками работа в сериале «Косяки» ( 2005-2009) принесла ей номинации на «Золотой глобус» и «Эмми» как лучшей актрисе второго плана в 2006 и 2007 годов.

В июне 2011 года на экраны вышла анимационная комедия «Бунт ушастых», где Перкинс озвучила героиню миссис Охейр.