Родилась 5 ноября 1963 в Лос-Анджелесе, Калифорния, США в семье актёров Райана О'Нила и Джоанны Мур.

В 1967 году, после развода родителей, Татум осталась с отцом, а брат Гриффин с матерью. Гриффин О'Нил стал в последствие актером.

В кино Татум О'Нил блестяще дебютировала в 1973 году, в возрасте 10-ти лет, сыграв вместе с отцом Райаном О'Нилом в фильме Питера Богдановича "Бумажная луна". Роль Эдди Логгинс, девочки, ставшей компаньонкой афериста принесла Татум триумфальный успех - Премии "Оскар", "Давид Донателло" и "Золотой глобус". Татум О'Нил стала самой юной обладательницей "Оскара" за всю историю этой кинонаграды.

В дальнейшем продолжала сниматься в ролях детей и подростков: "Несносные медведи" (Аманда, 1976), "Никелодеон" (Элис, 1976) и др.

Среди лучших ролей - Синтия Крюгер в фильме Джулиана Шнабеля "Баския" (1996), Мэгги в телесериале "Спаси меня" (2005-2009, номинация на Премию "Призма", 2008), Камиль Пеку в драме Глена Пайтра "Жена негодяя" (2002, Премия на МКФ в Сан-Диего, 2003). Снимается на ТВ.

В 1986-1994 годы была замужем за известным теннисистом Джоном МакИнроем}, от которого родила троих детей: Кевина, Шона и Эмили.

После развода у Татум начались проблемы с наркотиками и в результате в 1998 год её бывший муж получил полную опеку над их детьми, которые ранее были с матерью. В 2008 году Татум О'Нил была арестована за покупку героина, была подвергнута принудительному лечению.

В 2004 году опубликовала мемуары "A Paper Life".

В 2009 году исполнила главную роль Хайден Эмери в триллере Брента Хаффа "Последняя воля".