Томас Клейтон Вулф родился 3 октября 1900 года в горном курортном городе Ашвилле штат Северная Каролина США.

Развитый не по годам мальчик рос в беспорядочной обстановке пансиона, который держала мать.

В пятнадцатилетнем возрасте он поступил в университет Северной Каролины с намерением изучать право.

После окончания учебы в 1920 году Вулф решил стать драматургом и поступил в Гарвардский университет, главным образом для того, чтобы заниматься в широко известном семинаре по драматургии, которым руководил профессор Дж.П.Бейкер («Мастерская 47»).

Через три года он отправился в Нью-Йорк с пьесами Добро пожаловать в наш город (Welcome to Our City) и Маннерхаус (Mannerhouse), но не нашел продюсеров, желающих поставить эти необычные произведения с множеством действующих лиц и громоздкими сценами.

Чтобы иметь время для писательства, Вулф преподавал английскую литературу в Нью-Йоркском университете. В университете он проработал с февраля 1924 года по январь 1930 года, время от времени наезжая в Европу.

В 1925 году он влюбился в Алину Бернстайн.

Она побудила его завершить автобиографический роман, который был издан в 1929 году под названием Оглянись на дом свой, ангел (Look Homeward, Angel). Скомпоновать книгу из громоздкой рукописи Вулфу помог М.Перкинс (1884–1947 гг.), прославленный редактор издательства «Чарлз Скрибнерз санз», ставший его наставником и близким другом. Книга была благожелательно встречена критикой.

В 1930 году, получив стипендию Гуггенхайма, Вулф порвал с миссис Бернстайн и уехал в Европу. Во время Великой депрессии (1929–1933 гг.) он вел одинокую жизнь в Бруклине и в конце концов, побуждаемый Перкинсом, закончил второй роман, О времени и о реке (Of Time and the River, 1935 г.), – о дальнейшей жизни своего героя Юджина Ганта. Эта книга также пользовалась большим успехом.

О своем творческом методе Вулф рассказал в эссе История одного романа (The Story of a novel, 1936 г.; рус. перевод 1974 г.).

В последние годы жизни Вулф сменил издателя, перейдя к «Харперз энд бразерз», частично отошел от прежнего напряженно лирического стиля и сделал героем двух опубликованных посмертно автобиографических романов – Паутина и скала (The Web and the Rock, 1939 г.) и Домой возврата нет (You Can"t Go Home Again, 1940 г.) – нового персонажа, Джорджа Уэббера.

Летом 1938 года во время поездки на западное побережье США Вулф заболел пневмонией; в результате активизировалась туберкулезная инфекция, поразившая мозг.

15 сентября 1938 года в больнице Джонса Хопкинса в Балтиморе он умер.

Четыре романа и малая проза Вулфа, собранная в двух книгах, От смерти до утра (From Death to Morning, 1935 г.) и Там, за холмами (The Hills Beyond, 1941 г.), представляют собой, по сути, один огромный roman à clef (фр.; роман, в котором под вымышленными именами выведены реальные люди) – его герои и события напрямую отражают пережитое самим автором.