Родилась 14 июня 1956 года в Ленинграде.

Дочь известного актёра Всеволода Сафонова (1926-1992) и режиссёра «Мосфильма» В. Рублевой.

После школы два года работала библиотекарем, а потом поступила на актёрский факультет ВГИКа. Но, проучившись там два года, вернулась в Ленинград, где продолжила учебу в Институте театра, музыки и кинематографии (ныне Санкт-Петербургская государственная академия театрального искусства).

По окончании в 1981 году ЛГИТМиКа один сезон работала в театре имени Веры Комиссаржевской.

Дебютировала в кино ролью Любы в фильме «Ищу мою судьбу» (1974). Образ певицы Саломеи Крушельницкой в фильме «Возвращение Баттерфляй» (1982, реж. Олег Фиалко) стал заявкой актерской темы Сафоновой: сильная женщина в ситуации выбора между личным счастьем и эмансипированным существованием. Однако поистине всенародное признание принесла Елене роль Ольги в «Зимней вишне» (1985, реж. Игорь Масленников). Этот фильм принес широкую популярность и признание коллег по искусству.

В 1985 году была названа лучшей актрисой года, в 1986 году получила премии за лучшее исполнение женской роли на кинофестивалях в Мадриде и в Алма-Ате.

За роль Анны в советско-итальянском фильме «Очи чёрные» (1987, реж. Никита Михалков) была отмечена призом «Давид Ди Донателло» (Италия, 1988).

Выйдя замуж за французского актёра С. Лабартона, Сафонова жила в Париже и снималась во французских фильмах («Аккомпониаторша», «Мадемуазель О.», «Женщина на ветру», «Ветер с востока»). По-прежнему активно работала в России: играла Ольгу в «Зимней вишне-2» (1990) и «Зимней вишне-3» (1995), спившуюся и постепенно теряющую рассудок жену «нового русского» в картине «Музыка для декабря» (1995, реж. Иван Дыховичный). Постсоветское кино не преминуло воспользоваться волевым и одновременно женственным имиджем актрисы. В фильме «President и его женщина» (1996, реж. Елена Райская) её героиня Вера опять оказалась перед выбором между семейным счастьем и на этот раз политической карьерой. В «Принцессе на бобах» (1997, реж. Виллен Новак) ее Нина также стояла перед дилеммой: остаться гордой, но бедной, или поступиться принципами и стать женой нувориша. За роль Веры Елена Сафонова удостоилась премий «Ника» и «Киношок», а за роль Нины — премии Сочинского кинофестиваля и фестиваля актёров кино «Созвездие».

Во Франции продолжала свою профессиональную карьеру. Cыграла в том же спектакле, где был занят её муж, — в пьесе Жан-Мари Бессе «То, чего ждем, и то, что происходит», посвященной гей-культуре (роль Софи). Русская актриса блестяще справилась со своей ролью и заслужила похвальные отзывы в прессе. После этого Сафонова получила сразу несколько предложений от французских режиссеров. Но что бы ни выбирали героини Сафоновой — счастье или гордость, независимость или любовь, — их выбор в любых сюжетных ситуациях выглядел убедительным благодаря обаянию актрисы. В 1997 году Сафонова рассталась с мужем и вернулась в Россию, поступив, таким образом, вполне в духе своих героинь.

По возвращении в Россию Сафонова живет в Москве и не испытывает творческой невостребованности. На театральной сцене она удостоилась премии «Чайка-99» за роль Полины в комедии «Плачу вперед!» (по пьесе Надежды Птушкиной), поставленной театром «Амфион». В составе антрепризы В.Д убровицкого LA’ТЕАТР Сафонова прекрасно играет такие роли, как Крис Горман (комедия «Слухи» по пьесе Нила Саймона) и Маркиза де Мертей («Опасные связи» по мотивам пьесы Леонида Филатова и куртуазного романа Шадерло де Лакло). Нельзя также не отметить роль Марты в спектакле «Девичник» (по пьесе Л.Каннингем «Beautiful Bodies»), созданном продюсерской компанией «Независимый театральный проект». В области кинематографии Елена Сафонова уже в постфранцузский период сыграла более двадцати ролей, среди которых хотелось бы отметить ее замечательную Лизу в фильме «Женская собственность» (1999, реж. Дмитрий Месхиев).

Одними из последних работ в кино для Сафоновой стали, «Заяц над бездной» (2006, реж. Тигран Кеосаян), «Какраки» (2009, реж. Илья Демичев) и «Одуванчик» (2011, реж. Галина Кувивчак-Сахно).