Эван Хэндлер родился 10 января 1961 года в Нью-Йорке, США. Его мать, Энид Ирен, была психиатром, а отец, Мурри Рэймонд Хэндлер, был рекламным дизайнером и владел собственным агентством. У Эвана есть брат Лоуэлл. Все свое детство Эван прогулял между Северным Манхэттеном и Гудзон-Вейли. Он учился в средней школе Хэндрика Гудзона в учебном городке Монтроуз, Нью-Йорк. В семнадцать лет Эван вернулся в Нью-Йорк.

Некоторое время Эван Хэндлер участвовал в спектаклях театрального центра Челси. Так, можно назвать постановки «Биография: Игра» и «Страйдер: История лошади». В «Страйдере» Эван исполнил главную роль, после того как ведущий актер ушел из театра. Главная роль в спектакле стала отличным подарком на 18-летие Эвана. Именно 10 января и состоялась премьера. Через год труппа переехала на Бродвей, в театр Хелен Хейз, но Эван решает оставить шоу, с целью пойти на актерские курсы. Он поступает в школу Джиллиард. Это стало поворотным событием в его карьере.

После двухлетнего обучения в школе Эван в 1981 году получает свою первую роль. История кадетов пытающихся сохранить былую славу своего военного училища - об этом рассказывает драма «Отбой», где кроме Хэндлера играли Том Круз, Шон Пенн и Тимати Хаттон. В том же году он сыграл в драме Джереми Кагана «Избранные», которая рассказывает о дружбе двух подростков, живущих в Бруклине, один из них был сыном сиониста, а другой – раввина, и отцам не очень нравилась их дружба. В следующем году Эван сыграл в криминальной комедии «Дорогой мистер Вандерфул», где главную роль исполнил Джо Пеши.

Также Эван Хэндлер участвует во многих спектаклях на Бродвее и Off-Бродвее, ездит на гастроли в региональные театры. Среди его работ постановки известных обладателей Пулитцеровской премии: Дональда Маргулиса «Found a Peanut» и «What's Wrong With this Picture», «Derelict» Роберта Шенккана, «Angels in America» Тони Кушнера, ряд работ Нейла Саймона «Brighton Beach Memoirs», «Biloxi Blues» и «Broadway Bound». Именно в это время Эвану Хэндлеру поставили страшный диагноз – миелолейкоз.

Врачи сказали, что эта болезнь неизлечима. На тот момент Эвану Хэндлеру было 24 года. Следующие четыре года прошли в постоянных медицинских обследованиях. После выписки из Мемориального центра Слоан Кеттеринг в Нью-Йорке, анализы были в норме, Эван даже участвует в нескольких постановках на Бродвее и снимается в фильме «Sweet Lorraine». Однако, пошел рецидив, и Хэндлер был вынужден отказаться от дальнейших репетиций и съемок.

Почти полгода Эван провел в больнице, где ему провели операцию по пересадке костного мозга. Следующие полгода он провел под наблюдением врача уже в домашних условиях. Возвращаться к работе он не планирует. Однако соглашается принять участие в Шекспировском фестивале в Нью-Йорке. А через некоторое время он получает приглашение сыграть одну из ролей в постановке Линкольн-театра «Six Degrees of Separation». Так, постепенно, он возвращается на Бродвей. Окончательным возвратом стала его роль Пола Радника в спектакле «Я ненавижу Гамлета».

А с середины 1990-х годов Эван Хэндлер постоянно получает роли на телевидении и радио. Всего на его счету около 40 работ. Здесь можно назвать фильм Рона Ховарда «Выкуп» с Мэлом Гибсоном, «Прирожденные убийцы» Оливера Стоуна, а также такие популярные сериалы, как «Секс в большом городе», «Западное крыло», «Остаться в живых», «Калифрения» и многие другие.

Кроме работ в кино и театре Эван Хэндлер пишет книги. В своей первой книге «Time On Fire: My Comedy of Terrors» он рассказывает свою историю, когда ему было двадцать с небольшим лет. Историю немного вымышленную и грустную, о том, как он заболел лейкемией, и о том, как неожиданно поправился. Книга была опубликована в 1996 году в издательстве «Little, Brown, and Company».

Известная писательница, автор многих бестселлеров Эми Тан в программе «Кафкания субботним вечером в прямом эфире» в своей рецензии на книгу Эвана Хэндлера сказала, что эта книга - своеобразный нокаут, книга, которая стала одной из лучших, где показан тяжелый период в жизни человека. Недавно он закончил работу над своей второй книгой, которая называется «Only Temporary..The Good News and the Bad News of Being Alive». В ней он описал собственные ощущения, свой поиск себя после курса лечения лейкемии, и те чудеса, что с ним происходили в это время. 1 мая 2008 года издательство «Riverhead/Penguin» опубликовало вторую книгу Хэндлера.

12 октября 2003 года состоялась свадьба Эвана Хэндлера и его близкой подруги Элизы Атти, итальянки по происхождению. Элиза работает химиком в научно-исследовательском центре ортопедии в Лос-Анджелесе. Свадьба состоялась в самом любимом ресторане Эвана в Нью-Йорке – «Ouest».