Родился 15 января 1826 года в селе Спас-Угол Тверской губернии в старинной дворянской семье. Детские годы прошли в родовом имении отца в "годы самого разгара крепостного права", в одном из глухих углов "Пошехонья". Наблюдения за этой жизнью найдут впоследствии отражение в книгах писателя.

Получив хорошее домашнее образование, Салтыков в 10 лет был принят пансионером в Московский дворянский институт, где провел два года, затем в 1838 году переведен в Царскосельский лицей. Здесь начал писать стихи, испытав большое влияние статей Белинского и Герцена, произведений Гоголя.

В 1844 году после окончания лицея служил чиновником в канцелярии Военного министерства. "Везде долг, везде принуждение, везде скука и ложь" — такую характеристику дал он бюрократическому Петербургу. Другая жизнь более привлекала Салтыкова: общение с литераторами, посещение "пятниц" Петрашевского, где собирались философы, ученые, литераторы, военные, объединенные антикрепостническими настроениями, поисками идеалов справедливого общества.

Первые повести Салтыкова "Противоречия" (1847), "Запутанное дело" (1848) своей острой социальной проблематикой обратили на себя внимание властей, напуганных французской революцией 1848 года. Писатель был выслан в Вятку за "вредный образ мыслей и пагубное стремление к распространению идей, протрясших уже всю Западную Европу".

В течение восьми лет жил в Вятке, где в 1850 году был назначен на должность советника в губернском правлении. Это дало возможность часто бывать в командировках и наблюдать чиновный мир и крестьянскую жизнь. Впечатления этих лет окажут влияние на сатирическое направление творчества писателя.

В конце 1855 года, после смерти Николая I, получив право "проживать где пожелает", возвратился в Петербург и возобновил литературную работу.

В 1856 — 1857 годах были написаны "Губернские очерки", изданные от имени "надворного советника Н. Щедрина", ставшего известным всей читающей России, назвавшей его наследником Гоголя.

В это время женился на 17-летней дочери вятского вице-губернатора, Е. Болтиной. Салтыков стремился сочетать труд писателя с государственной службой.

В 1856 — 1858 годах являлся чиновником особых поручений в Министерстве внутренних дел, где были сосредоточены работы по подготовке крестьянской реформы.

В 1858 — 1862 годах служил вице-губернатором в Рязани, затем в Твери. Всегда стремился окружать себя на месте своей службы людьми честными, молодыми и образованными, увольняя взяточников и воров.

В эти годы появились рассказы и очерки ("Невинные рассказы", 1857 "Сатиры в прозе", 1859 — 62), а также статьи по крестьянскому вопросу.

В 1862 году писатель вышел в отставку, переехал в Петербург и по приглашению Некрасова вошел в редакцию журнала "Современник", который в это время испытывал огромные трудности (Добролюбов скончался, Чернышевский заключен в Петропавловскую крепость). Салтыков взял на себя огромную писательскую и редакторскую работу. Но главное внимание уделял ежемесячному обозрению "Наша общественная жизнь", которое стало памятником русской публицистики эпохи 1860-х.

В 1864 году Салтыков вышел из редакции "Современника". Причиной послужили внутрижурнальные разногласия по вопросам тактики общественной борьбы в новых условиях. Он возвратился на государственную службу.

В 1865 — 1868 годах возглавлял Казенные палаты в Пензе, Туле, Рязани; наблюдения за жизнью этих городов легли в основу "Писем о провинции" (1869). Частая смена мест службы объясняется конфликтами с начальниками губерний, над которыми писатель "смеялся" в памфлетах-гротесках.

После жалобы рязанского губернатора Салтыков в 1868 году был отправлен в отставку в чине действительного статского советника. Переехал в Петербург, принял приглашение Н. Некрасова стать соредактором журнала "Отечественные записки", где работал в 1868 — 1884 годах. Салтыков теперь целиком переключился на литературную деятельность. В 1869 году пишет "Историю одного города" — вершину своего сатирического искусства.

В 1875 — 1876 годах лечился за границей, посещал страны Западной Европы в разные годы жизни. В Париже встречался с Тургеневым, Флобером, Золя.

В 1880-е годы сатира Салтыкова достигла кульминации в своем гневе и гротеске: "Современная идиллия" (1877 — 83); "Господа Головлевы" (1880); "Пошехонские рассказы" (1883).

В 1884 году журнал "Отечественные записки" был закрыт, после чего Салтыков вынужден был печататься в журнале "Вестник Европы".

В последние годы жизни писатель создал свои шедевры: "Сказки" (1882 — 86); "Мелочи жизни" (1886 — 87); автобиографический роман "Пошехонская старина" (1887 — 89).

За несколько дней до смерти он написал первые страницы нового произведения "Забытые слова", где хотел напомнить "пестрым людям" 1880-х об утраченных ими словах: "совесть, отечество, человечество другие там еще".

Умер М. Салтыков-Щедрин 28 апреля 1889 году в Петербурге.