Кирилл родился 30 декабря 1979 года в Харькове. В раннем детстве вместе с родителями он переехал в Ленинград. Когда мальчику было 13 лет, его отец оставил семью.

Мама актёра, Тамара Фёдоровна, педагог по танцам, одна воспитывала двоих сыновей – Кирилла и его младшего брата Михаила. Лето мальчики проводили в пионерских лагерях. Будущий актёр занимался скалолазанием, плаванием, тейквондо, танцами и даже серьёзно увлекался поэзией.

Одно время Кирилл Плетнёв собирался стать известным спортсменом, но после окончания школы с театральным уклоном подал документы на режиссёрский факультет. Тогда его не приняли, и через год он серьёзно задумался о карьере актёра.

Поступив в Петербургскую театральную академию на курс Владимира Петрова в 1996 году, Плетнёв долгое время увлекался режиссурой. На 3 курсе ему предложили сыграть в спектакле «Дело корнета Елагина».

В 2000 году Кирилл Плетнёв стал участником труппы Московского драматического театра под руководством Армена Джигарханяна. На сцене этого театра ему удалось сыграть Бобчинского и Добчинского в «Ревизоре», Фигаро в «Безумном дне, или Женитьбе Фигаро», Кота в детской сказке.

Но довольно быстро Плетнёв понял, что бесконечные репетиции неинтересных ему ролей – не для него. Когда он отказался от очередной роли, руководитель театра попросил Кирилла покинуть труппу.

В 2003 году Плетнёв долгое время не мог найти своё место ни в одном московском театре. Но однажды волей случая артист попал в студенческую работу курса Камы Гинкаса, с ученицей Гинкаса Ириной Керученко.

Актёр играл в Центре Мейерхольда в спектакле «Гедда Габлер» по Ибсену, в Центре драматургии и режиссуры Казанцева и Рощина «Театре Doc» в спектакле по современной документальной пьесе Василия Сигарева «Фантомные боли».

В 2000 году Кирилл Плетнёв дебютировал в кино в сериале «Убойная сила» (2000-2007). Амплуа актёра закрепилось за ним ещё на третьем курсе института после спектакля «Дело корнета Елагина».

За его плечами множество ролей мужественных и смелых военных: «Солдаты» (2005), «Диверсант» (2004), «Штрафбат» (2004), «Неслужебное задание – 2: Взрыв на рассвете» (2005), «Адмиралъ» (2008), «Десантура» (2009), «Поп» (2010) и другие картины.

Женат на актрисе Лидии Милюзиной. В апреле 2011 года родился первый ребенок — сын.