Зоуи Клэр Дешанель родилась 17 января 1980 года в семье номинанта премии «Оскар» кинооператора Калеба Дешанеля и актрисы Мэри Джо Уэйр, в Лос-Анджелесе, штат Калифорния, США. Её сестра, Эмили Дешанель, также актриса. Родители назвали Зоуи Дешанель в честь эрудированного юноши-актера из сэлинджеровской повести «Фрэнни и Зуи». Из-за «кинемотографичности» семьи профессия Зоуи была уже решена.

Зоуи привыкла много путешествовать из-за особенностей работы ее отца. После окончания школы Искусств и Наук в пригороде Лос-Анджелеса, она направилась в Northwestern University. Она хотела получить степень в театре от очень уважаемого института, но тут же опустилась в течении первого года ее карьеры, когда ее начали приглашать в фильмы.

В 1999 она сделала свой серебряный дебют в «Докторе Мамфорде», где сыграла клиента провинциального психолога. В следующем году она сыграла стюардессу, сестру главного героя Вильяма Миллера в «Почти знаменит», где работала ее одноклассница по высшей школе Кейт Хадсон.

В 2002 она была замечена в комедиях «Большие неприятности», «Крутой парень», а также много критикуемой «Хорошей девочке», с Дженнифер Энистон в главной роли, и «Покинутом», с Кэти Холмс в главной роли. Также она появилась в NBC’s Frasier.

В 2003 году Зоуи начала работу над хитом «Эльф». По её словам – было очень неожиданно, что «Эльф» оказался таким популярным. Во время релиза «Эльфа» Зоуи услышала что проводятся пробы на «Автостопом по галактике» Хитчера. Очевидно, Зоуи была одна из актеров кто прочитал книгу, по которой был снят фильм. Она сказала что прочитала ее еще когда ей было 10 лет и призналась, что перед тем как идти на пробы прочитала еще раз, для того что бы подготовиться. На роль в этом фильме Зоуи впоследствии была утверждена.

В следующие года Зоуи начинает чаще сниматься: она играет главную роль в «Проживая зиму» в 2005 году и снимается в «Любовь и прочие неприятности» и «Живи свободно или умри» в 2006 году, а также озвучивает Lani в мультфильму «Лови волну!» в 2007 году. Эти года были особенно удачны для Зоуи в ее TV и кино карьеры: она появляется как специальный гость в Showtime сериала «Косяки», где играла роль Кэт, и играла главную роль в «Заколдованном королевстве».

В период 2007—2008 году она снималась в большом количестве хороших фильмов: «В бреду», «Хлопья», «Мост в Терабитию», «Явление» и «Всегда говори «ДА».

Осенью 2011 года она появилась в главной роли в новом сериале Fox «Новенькая».

Но помимо известных фильмов Зоуи очень часто снимается в Независимом кино, с которого и начала свою карьеру, и из-за этого ее прозвали Инди-королева.

Но помимо таланта актрисы у Зоуи очень хороший голос. Она являлась членом различных джазовых банд и кабаре, и пела на различных серьезных выступлениях. Вскоре она встречает композитора Мэтта Уорда и они записывают инди-альбом "Volume One" и называют свой дуэт "She & Him". С успехом пластинки, дуэт собирается совершить тур в северную Америку и распространять свою музыку повсюду. В марте 2010 они выпустили следующий альбом — «Volume Two».