Родился 6 апреля 1975 года посёлке Саус Орандж в иудейской семье.

Отец, Хэл Брафф, - юрист, профессор; мать, Энн Бродзински, - психолог. По словам самого Захари, заниматься кинематографом было его желанием с самого детства.

В возрасте десяти лет Браффу был поставлен диагноз «синдром навязчивых состояний».

Зак окончил школу в Мэплвуде (Нью Джерси), где принимал участие в деятельности школьной телестанции. После этого он поступил и успешно завершил обучение в Северо-Западном университете (штат Иллинойс), получив степень бакалавра исскуств в области кинематографа.

Начал свою карьеру в Публичном Театре Нью-Йорка, участвуя в постановках пьес Шекспира. Параллельно он снялся в эпизодической роли в фильме «Загадочное убийство в Манхэттэне» Вуди Аллена (1993 год) и принял участие в съемках одного из эпизодов Диснеевского шоу «The Baby-Sitters Club».

В 2001 году Брафф получил роль доктора Джона Дориана в комедийном сериале «Клиника». За эту роль он был трижды номинирован на "Золотой Глобус" и премию "Эмми". Он выступил также в качестве режиссёра нескольких серий.

В 2004 году Зак Брафф написал сценарий и срежиссировал фильм «Страна садов». Кроме того, он исполнил в этом фильме одну из главных ролей. В 2005 году этот фильм получил премию "Эмми" за лучший саундтрек.

В том же году Брафф озвучил одного из персонажей мультфильма "Цыпленок Цыпа" и видеоигру "Kingdom Hearts II".

В 2007 году подписал контракт с телеканалом NBC на съемки в седьмом сезоне «Клиники». Его гонорар составил 350 000 долларов за серию, что сделало его самым высокооплачиваемым телевизионным актёром.

Зак Брафф является режиссёром нескольких музыкальных клипов.

Он так же участвовал вместе со своим братом в написании сценария экранированной версии «Andrew Henry's Meadow», детской книги, и руководил одним из эпизодов фильма «New York, Je T'Aime».