6 мая 1997 года Дэвид Духовны женился на актрисе Теа Леони, с которой познакомился за год до этого. На скромной церемонии бракосочетания, прошедшей во дворе школы, где учился Дэвид, присутствовали только несколько членов семейств. Свадьбу отметили обедом во французском ресторане.

24 апреля 1999 у Дэвида Духовны и Теа Леони родилась дочь Мэдилейн Уэст.

15 июня 2002 года в семье актёра родился сын Кид Миллер.

В 2008 году Дэвид и Теа разошлись из-за сексуальной зависимости Дэвида, но уже в январе 2009 года объявили, что решили начать все сначала.

Летом 2011 года пара рассталась окончательно.