Кэл Пенн родился 23 апреля 1977 года в городе Монтклэр, в Нью-Джерси, в Соединенных Штатах Америки. Его родители были выходцами из Индии, в свое время переехавшими в Америку. Отец актера работал инженером, мать была профессиональным оценщиком ароматов и трудилась в различных парфюмерных компаниях.

Во время учебы в средней школе Кэл Пенн, обладая музыкальными способностями, играл в джаз-бэнде на саксофоне. С юношеских лет Кэл интересовался театром и сценой. Периодически он выступал в качестве сценариста, иногда – постановщика (поставленные им школьные спектакли были в особенной цене). Уже тогда Пенн мечтал о будущем – о карьере профессионального актера и постановщика. Кэл Пенн закончил Высшую Школу Хавелла и три года отучился в Специализированном Учебном Центре Изобразительного и Актерского Искусств. Он также посещал лекции Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, где занимался кино и социологией.

Свою карьеру Кэл Пенн начал в 1998 году снявшись в короткометражном фильме Express: Aisle to Glory. Он также появлялся в фильмах «Король вечеринок», «Сын маски», «Больше, чем любовь», «Гарольд и Кумар уходят в отрыв», «Где вечеринка, чувак?», «Любовь не стоит ничего», «Возвращение Супермена», «Очень эпическое кино». Но настоящим прорывом стала роль в фильме «Гарольд и Кумар уходят в отрыв» (2008).

С 2007-2009 года он постоянно снимался в сериале «Доктор Хаус». Но сценаристы убили героя Пенна для того, чтоб он мог заниматься политической деятельностью в президентской команде Барака Обамы. Кэл Пенн был адвокатом в президентской кампании Барака Обамы в 2007 году, и членом Национального Комитета по Политике Искусств Обамы в 2008 году.

В начале 2009 года Кэлу была предложена должность заместителя директора в администрации президента Обамы, которое он принял. Из-за чего актерская карьера была отложена. Но в июне 2011 года Пенн оставил свой пост в Вашингтоне из-за контрактных обязательств по картине «Гарольд и Кумар». Руководство фильма решило снимать третью часть под названием «Убойное Рождество Гарольда и Кумара». Но как только сьемки закончились, он вернулся на свой пост.