Генрих Гамлетович Мхитарян родился 21 января 1989 года в Ереване в семье футболиста.

С 1990 по 1996 года проживал во Франции, где выступал за клубы «Валанс» и «Арарат» выступал его отец Гамлет.

Тогда же Генрих начал заниматься в футбольной академии «Пюника».

В 2003 году Генрих четыре месяца провел на стажировке в бразильском клубе «Сан-Паулу».

В 2006 году Мхитарян начал выступать взрослом составе «Пюника», где пробыл до 2009 года.

В том же 2009 году он стал лучшим игроком чемпионата Армении.

Летом 2009 года Генрих перешел в украинский клуб «Металлург Донецк», в расположении которого он пробыл до августа 2010 года.

В конце августа 2010 года Генрих Мхитарян подписал пятилетний контракт с еще одним донецким клубом - «Шахтарем».

В составе «Шахтера» Генрих стал трехразовым чемпионом Украины и трехразовым обладателем кубка Украины.

В 2012 году он стал лучшим футболистом Украины, а также Армении.

В сезоне 2012/2013 года Мхитарян с 25 голами стал лучшим бомбардиром чемпионата Украины, тем самим побил рекорд по забитым мячам в течение сезона.

8 июля 2013 года Генрих подписал четырехлетний контракт с дортмундской «Боруссией», сума отступных составила 25 млн евро.