Сами Хедира родился в Штутгарте (Германия), его отец – из Туниса, а мать – немка. С 2004 года 17-летний Хедира начал играть во второй команде «Штутгарта», воспитанником которого является. За два с небольшим сезона он провел в третьем немецком дивизионе 21 матч, в которых забил 2 гола.

Осенью 2006 года главный тренер «Штутгарта» Армин Фе вызвал молодого полузащитника в главную команду, и Сами дебютировал в бундеслиге 1 октября 2006 года в игре с «Гертой» (2:2). Уже в четвертом своем матче Хедира сделал дубль в матче с «Шальке-04» (3:0).

В январе 2007 года он заключил свой первый профессиональный контракт с клубом – до июня 2009 года. Всего в сезоне-2006/07 Сами сыграл в бундеслиге 22 матча и забил 4 гола. Один из его голов – забитый в последнем туре – оказался победным и принес «Штутгарту» чемпионство впервые за 15 лет.

Хедира провел более 30 матчей за молодежные сборные Германии разных возрастов, в том числе три за команду U-21. На Чемпионате Мира-2010 был основным полузащитником сборной Германии, сыграв во всех семи матчах и забив один гол в победном матче за третье место.

После ЧМ перешел в мадридский «Реал». За трансфер игрока «Штуттгарт» получил около 14 миллионов евро, а Хедира в новом клубе получил 24-й номер и сразу стал основным опорным хавбеком мадридской команды.

21 апреля 2012 года забил гол в ворота заклятого противника «Реала» «Барселоны», в том матче «Реал» победил 2-1, еще один гол провел лидер «Реала» Криштиану Роналду.