Сандра О родилась 20 июля 1971 у корейских родителей в пригороде Оттавы – Непиане, Онтарио, Канада.

Родители актрисы, которые поженились в Сеуле, Южная Корея, поступили в магистратуру университета в Торонто. Сандра начала свою карьеру как балерина, а со временем стала изучать театральное искусство в Театральной Школе в Монреале. Позже она участвовала в театральной постановке Дэвида Мамета «Олеанна» в канадском Лондоне.

В 1993 году Сандра сыграла главную роль в канадском сериале «Дневники Эвелин Ло», обойдя при этом более 1000 претендентов. Среди её наград — приз лучшей актрисе в 1994 году на международном фестивале аудиовизуальных искусств в Каннах, две награды Гение (канадский аналог Оскара), а также Золотой глобус как лучшей актрисе второго плана мини-сериала или фильма на ТВ.

В 2003 году Сандра вышла замуж за сценариста-режиссёра Александра Пэйна, а их первым совместным фильмом был оскароносный «Sideways» (в русском переводе «На обочине») в 2004 году. Их брак оказался кратким и закончился разводом в декабре 2006 года.

Брат Сандры заканчивает аспирантуру в университете Торонто и Институте по борьбе с раковыми заболеваниями в Онтарио по специальности медицинская генетика. Её сестра Грейс — адвокат и мать двоих детей, живёт в Ванкувере.