Джеймс Спейдер родился 7 февраля 1960 года в Бостоне (США).

Джеймс родился в семье учителей. Первой школой мальчика стала «The Pike School», где преподавала его мама. Затем в течение одного года ребенок посещал частную школу в Бруксе, где работал его отец. После этого Спейдер был переведен в Академию Филлипса, но бросил ее ради актерской студии Михаила Чехова в Нью-Йорке. Прежде чем начать зарабатывать актерским мастерством, Джеймс успел поработать инструктором по йоге, помощником официанта в ресторане, водителем грузовика, конюхом, грузчиком.

Первую крупную роль Джеймс Спейдер получил в 1981 году в романтической драме «Бесконечная любовь». Уже в 1985 году актер получил главную роль в драме «Стенка на стенку». Уже через год он снялся в мелодраме «Девушка в розовом», роль в которой принесла ему настоящую популярность. Роль Грэма Далтона в фильме «Секс, ложь и видео» (1989) принесла Джеймсу награду «Лучшая мужская роль» на Каннском кинофестивале.

В 1990-е актер отметился в таких фильмах, как «Белый дворец» (1990), «В истинном свете» (1991), «Музыка по случаю» (1993), «Звёздные врата» (1994), «Автокатастрофа» (1996), «Два дня в долине» (1996), «Сайнфелд» (1997).

В период с 2003 по 2004 года Джеймс Спейдер играл Алана Шора в сериале «The Practice». За эту роль в 2004 году актер получил награду «Эмми» в категории «Лучший актер в драматическом сериале». Эту награду Джеймс Спейдер получил также в 2005 и 2007 годах за главную роль в сериале «Юристы Бостона». Эта же роль принесла актеру в 2006 году «Спутниковую награду» в категории «Лучшая мужская роль (комедия или мюзикл)».

В 2006 году Спейдер выступил рассказчиком в первом сезоне документального телесериала «Discovery Atlas» – «China Revealed».

С декабря 2009 по август 2010 играл в бродвейском спектакле «Race». В 2011 году Джеймс Спейдер снялся в последнем эпизоде «Search Committee» комедийного телесериала «The Office».

Дважды женат, имеет троих детей.