Сергей Михалок родился 19 января 1972 года в Дрездене, Германия.

Отец Сергея был военным, поэтому семья часто переезжала. Большую часть своего детства он провел в Германии, жил в Сибири и на Алтае. В Минск Михалок вернулся в конце 80-х. Окончил Белорусский институт культуры.

В феврале 1990 года стал одним из создателей группы «Ляпис Трубецкой», названной так в честь персонажа книги «12 стульев» Ильфа и Петрова. По сей день остается солистом и автором большинства песен группы.

В 90-х группа пользовалась популярностью благодаря песням, которые сам Михалок называл пародией на «попсу». В Середине 2000-х Сергей и вся группа сменила имидж. Коллектив начинает исполнять остросоциальные песни.

В апреле 2007 года в Интернете появился анимированный клип на песню «Капитал», в котором Михалок был изображён в виде многорукого божества с копилкой в форме свиньи вместо сердца, путешествовавшего на непонятном животном по всему миру, окончательно разрушенному глобализацией. В 2008 году выходит песня «Манифест».

1 февраля 2009 года в сети появилась композиция «Я верю», а 14 февраля 2009 клип на неё. 10 февраля того же года группа начала концертный тур, посвящённый выходу нового альбома «Весёлые картинки».

В феврале же 2011 года в блогосфере появился список запрещенных к упоминанию в официальных СМИ Белоруссии «деятелей искусства и творческих коллективов». В список вошли как белорусские, так и зарубежные исполнители. Среди них и группа «Ляпис Трубецкой». Из-за «чёрного списка» в марте 2011 года не состоялись концерты в Гомеле (13 марта) и Могилёве (20 марта), также отменены концерты группы 1 и 2 апреля 2011 года в Минском клубе «Реактор».

В своих интервью Сергей Михалок высказывается резко критически в адрес белорусских властей, и в частности Александра Лукашенко. 13 октября 2011 года появилась информация, что прокуратура Белоруссии возбудила в отношении Михалка уголовное дело о клевете.