Тобайас Джордж Смоллетт родился в Далкхорне (графство Дамбартоншир), был крещен 19 марта 1721 года.

Учился Смоллетт в Дамбартонской классической школе, следом провел немного лет в университете Глазго. В мае 1736 года определился учеником к известным хирургам Глазго У.Стёрлингу и Д.Гордону. В эти годы Смоллетт написал немного сатирических стихотворений (не сохранились) и начальные наброски трагедии Цареубийство (The Regicide), не увидевшей сцены, но изданной в 1749 году.

Восемнадцати лет Смоллетт отправился в Лондон, где сдал экзамен для поступления на военно-морскую службу, и в марте 1740 года стал помощником хирурга на судне «Чичестер». Корабль участвовал в неудачной экспедиции адмирала Э.Вернона в Картахену (теперь в Колумбии) во время англо-испанской войны 1739–1948 гг. За время морской службы Смоллетт собрал материал, тот, что в дальнейшем пригодился ему для изображения моряков в романах и – менее удачно – в забытой сейчас комедии Ответный потрясение, или Моряки старой Англии (The Reprisal, or The Tars of Old England), поставленной Д.Гарриком в 1757 году.

Отбывая службу на берегу либо во время второго плавания в Вест-Индию, Смоллетт познакомился со своей будущей женой Энн Ласселз, наследницей скромного состояния на Ямайке, где, по-видимому, они и поженились в 1743 году. Поскольку у Смоллетта не было достаточных средств, он скорее всего вернулся в Лондон единственный в поисках заработка. Известно, что в 1744 году он практиковал как хирург на Даунинг-стрит. Примерно сквозь четыре года юная пара удачно устроилась в Лондоне; примерно 1747 году родилась их единственная дочка Элизабет. Смоллетт посвящал невпроворот времени врачебной практике (в 1750 году он получил уровень доктора медицины в Абердинском Мэршел-колледже) и начал заниматься литературной деятельностью.

Из сочинений Смоллетта первой увидела свет Новая песня (A New Song, ок. 1744 г.); позже она была переработана для Приключений Родрика Рэндома Затем появились поэма Слезы Шотландии (The Tears of Scotland, ок. 1746 г.), навалом раз переиздававшаяся в 18 в.; сатира Совет (Advice, 1746 г.) и ее продолжение Порицание (Reproof, 1747 г.). Перевод Жиль Блаза А.-Р.Лесажа вышел в 1749 году. Однако первым по-настоящему успешным произведением был Родрик Рэндом (The Adventures of Roderick Random, 1748 г.), по его собственному опредению, «сатира на род человеческий». Образцом ему служили Дж.Свифт и А.Поп, последнему он подражал в юношеских сатирах Совет и Порицание. В духе времени целью Смоллетта были просвещение и социальные реорганизации, само же повествование носило комический нрав. В Родрике Рэндоме рассказывается о приключениях юного шотландца, это цепочка эпизодов, представленных живо и ослепительно. Действие происходит в разных странах, в особенности хороши достоверные военно-морские сцены и трио моряков – Моргана, Боулинга и Рэттлина.

В 1750 году Смоллетты переехали в Челси, где в течение тринадцати лет вели деятельную существование, наслаждаясь без малого сельским окружением. Второй роман Смоллетта, Перигрин Пикль (The Adventures of Peregrine Pickle), увидел свет в начале 1751 года. В том же году он напечатал первые, покуда анонимные книжные рецензии на страницах «Мансли ривью» («Monthly Review»), нового журнала, основанного Р.Гриффитсом в 1749 году. Третий роман, Приключения графа Фердинанда Фэтома (The Adventures of Ferdinand, Count Fathom), вышел в 1753 году, и тогда же Смоллетт затем пятнадцатилетнего отсутствия навестил друзей и родню в Шотландии. В 1755 года вышел перевод Дон Кихота, заменивший преждевременный перевод (предположительно Ч.Джарвиса).

Одновременно Смоллетт вкупе с другими литераторами замыслил и подготовил к изданию ежемесячник «Критикл ривью» («Critical Review»); основополагающий номер вышел в марте 1756 года. К декабрю того же года он, судя по всему, представил в тот самый журнал больше шестидесяти рецензий. Смоллетт неустанно занимался и другими начинаниями. Его История Англии (Complete History of England), изданная в 1757 году и дополненная в 1758 году, какое-то время распродавалась больше чем по 10 000 экземпляров в неделю. Продажи этого бестселлера и Продолжения Истории Англии (Continuation of the Complete History of England) принесли автору больше 2000 фунтов чистой выручки, что по тем временам было значительной суммой.

В 1760 году Смоллетт был признан виновным в публикации на страницах «Критикл ревью» (1758 г.) клеветнических выпадов в адрес адмирала Ч.Ноулза, приговорен к крупному штрафу и одиннадцатимесячному тюремному заключению. В тюрьме он написал большую доля Приключений сэра Ланселота Гривза (The Adventures of Sir Launcelot Greaves). Этот роман выходил с продолжением в журнале «Бритиш мэгэзин» («British Magazine»), официальным редактором которого был сам Смоллетт.

К 1763 году его самочувствие было подорвано невероятным объемом литературной работы. Тогда же он получил что ни на есть ужасный удар: в возрасте пятнадцати лет умела его единственная дочка. После этого Смоллетты, путешествуя неспешно и с остановками, перебрались в Ниццу, где и прожили с 1763 по 1765 гг. Там беллетрист создал свой отличный работа Путевые заметки о путешествии по Франции и Италии (Travels through France and Italy , 1766 г.). Он предпринял прощальную поездку в Шотландию, а далее был вынужден выискивать тепла и солнца в Италии, под боком от Ливорно, где и был закончен Хамфри Клинкер ((The Expedition of Humphry Clinker, 1771 г.).

Умер Смоллетт 20 сентября 1771 года.