Эллен Помпео родилась 10 ноября 1969 года в Эверетте, штат Массачусетс. У неё есть ирландские и итальянские корни, поэтому Эллен воспитали римской католичкой. Дед актрисы родился в одной из деревень итальянской провинции Авеллино. Детство будущая актриса провела в пригороде Бостона со своим отцом и пятью старшими братьями. Мать Эллен умерла, когда ей было 4 года. Её отец вскоре после смерти первой жены повторно связал себя узами брака. В детстве Эллен называли Карандашом из-за её хрупкой фигуры.

Эллен больше двух лет работала официанткой в Майами, там она познакомилась со своим будущим парнем, фотографом Эндрю Розенталем. В 1996 году она переехала в Нью-Йорк и начала работать в баре. Там её заметил рекламный агент, и предложил участвовать в рекламе таких компаний как «Citibank» и «L'Oreal». Эллен согласилась. После этого последовали маленькие и легко забывающиеся роли в кино. В 2001 году она переехала в Лос-Анджелес в надежде улучшить свою карьеру.

В 2002 году состоялся её дебют в большом кино - она сыграла в фильме «Moonlight Mile», партнером Эллен стал Джейк Джилленхол. Но это не принесло желаемых результатов. Эллен не стала отчаиваться и сыграла ещё в нескольких фильмах. Например, в картине «Daredevil» Помпео сыграла секретаршу Бена Аффлека, но большинство сцен с её участием были вырезаны из окончательной версии фильма.

В 2002 и 2003 годах Эллен появилась в картинах «Поймай меня, если сможешь» и «Old School». Кроме большого кино, актриса пробовала зацепиться и на телевидении, появилась в двух сериях «Закона и Порядка» и одном эпизоде последнего сезона «Друзей».

В 2004 году ей досталась роль Наоми, бывшей девушки героя Джима Керри, в картине «Вечное сияние чистого разума». Хотя все эпизоды с её участием были удалены, Эллен Помпео очень благодарна режиссеру фильма Мишелю Гондри, за то, что он доверил именно ей сыграть эпизодическую роль в его картине.

Свою первую главную роль Эллен Помпео получила в 2005 году, в медицинской драме «Анатомия страсти» на канале АВС. Её героиня Мередит Грей - хирургический интерн в престижной больнице. За эту роль в 2007 году Помпео была номинирована на Золотой Глобус как Лучшая актриса в драматическом сериале.

13 октября 2007 года в Вашингтоне, Помпео была награждена премией от Национального Итальянско-Американского Фонда за её достижения в актёрской карьере.

В 2013 году за роль Мередит Грей Эллен удостоилась премии «Выбор народа» за лучшую женскую роль в драматическом сериале.

В сентябре 2014 года Помпео объявила, что после окончания сериала «Анатомия страсти» завершит свою актерскую карьеру.