Джеймс Дентон родился 20 января 1963 года в городе Нашвилл, штат Теннесси. Был вторым из трёх детей в семье дантиста. Он закончил университет и получил диплом рекламщика, однако в этой сфере он работал недолго. Уже в 23 года он начал играть в театре. Он переехал в Чикаго, где получил еще роли. Начиная с 1994 года он начинает получать роли в телесериалах и кино.

Популярность к нему пришла после его роли в телесериале «Притворщик», в котором он исполнял роль Мистера Лайла. Сейчас он больше всего известен за счет своей роли в всемирнопопулярном телесериале «Отчаянные домохозяйки», где он играет Майка Дельфино, милого сантехника, мужа главной героини Сьюзан Майер.