В 2005-2006 годах Кейли Куоко встречалась с актером Яроном Ловенштейном.

С 2008 по лето 2010 года Кейли встречалась с партнером по сериалу "Теория большого взрыва" Джонни Галэки.

Летом 2011 года Кейли познакомилась с продюсером видеоигр Джошом Резником. В марте 2012 года пара рассталась.

В июле 2013 года Кейли Куоко познакомилась с теннисистом Райаном Свитингом. В сентябре 2013 года стало известно, что пара обручилась.

31 декабря 2013 года Кейли и Райан сыграли свадьбу. Торжество прошло в Беверли-Хиллз в шикарном отеле Four Seasons.

В сентябре 2015 года стало известно, что Кейли и Райан подали документы на развод.