Родилась 19 декабря 1972 года в Бруклине (Нью-Йорк), в семье итало-американских родителей. Ее мать, Лин, модельер, а отец, Томас М., музыкальный редактор фильмов и известный яхтсмен.

Детство Алисса провела в Статен-Айленде и постоянно посещала католическую церковь. После того, как Алисса стала знаменитой, ее семья переехала в Голливуд. Училась в «Buckley School», Шерман Окс, штат Калифорния.

Посмотрев однажды вместе с родителями бродвейскую пьесу «Энни», Алисса твердо решила, что хочет быть актрисой. В восемь лет она дебютировала в роли Июля в «Вознаграждении Тони», а годом позже появилась уже в небродвейском спектакле «Джейн Эйр», затем в одноактной пьесе «Тендерное предложение» и многих других.

В возрасте одиннадцати лет, ей досталась первая роль — Саманта Микелли в ситкоме «Кто здесь босс?» Она становится знаменитой и ее приглашают в сериалы и кино, но пока только на эпизодические роли. В 1988 году снялась в небольшом видеоклипе «Подростковый пар» (реж. Рик Элгуд).

В 16 лет актриса пробовала себя в качестве певицы. Она выпустила 5 сольных дисков в Японии, где стала невероятно знаменитой. Первый её альбом называется "Look in my Heart". Он занял второе место в чартах, уступив лишь Мадонне и получил платиновый статус. Как-то раз на свой концерт Алиса Милано собрала аж 40 000 зрителей!

В 1988 году Алиса Милано сняла очень популярную видео-тренировку "Teen Steam".

В 1989 году с Алисы Милано рисовали русалочку Ариэль для диснеевского мультфильма «Русалочка».

В 1991 году в Лос-Анджелесе Алиса Милано сыграла в спектакле «Такие свободные бабочки», который сама же спродюсировала.

После того, как "Who's The Boss?" подошел к концу, Алиса Милано на какое-то время пропала. Наверно, если бы не несколько ролей в телефильмах, никто бы ее больше и не заметил. Америка потеряла интерес к "слишком симпатичной, чтобы быть настоящей" Саманте.

И тут она полностью меняет направление своей карьеры. Алиса Милано перестает исполнять роли «хороших девочек» и играет самых разнообразных героинь. Какое-то время она снимается исключительно в видеофильмах, преследовавших одну-единственную цель - выставить на всеобщее обозрение бюст актрисы. Но Алиса Милано оттачивает драматический талант, и критики весьма благосклонны к молодой актрисе. Например, фильм «Объятия вампира» при другом раскладе сошел бы за ненавязчивую порнографию. То была история вампира, который должен был успеть за неделю совратить девственницу или погибнуть навсегда. Высокий уровень спецэффектов, наряду с обнаженным телом Алисы Милано, сделал этот фильм своего рода классикой культа. Другими приметными работами Алисы Милано в то время, можно считать роль секс-хищницы в "Несчастном случае любви" (реж.- Эми Фишер) и роль Лилли в "Ядовитом плюще-2". «Как я уже много раз говорила, я была в восторге от того, как складывается карьера Вайноны Райдер,» - говорит Алиса Милано – «Но мне предлагали те роли, которые предлагали и я соглашалась, мне же хотелось работать».

После этих ролей Алиса Милано смогла расстаться с ролями девушек- подростков. Она стала играть во многих популярных кинофильмах. Она снялась в фильме «Страх» с Риз Уизерспун и Марком Уолбергом. Был ещё фильм «Двойной дракон», «День славы» и другие.

Алиса Милано снялась в комедии «Хьюго Пул» («Hugo Pool»), которая вышла в 1997 году, Sundance Film Festival. Режиссер фильма Роберт Дауни, актерский состав – Шон Пенн, Малькольм МакДаувелл} и Ричард Льюис. Этот фильм рассказывает о дне в жизни чистильщицы бассейнов, которую сыграла Алиса Милано. Она получила за роль Hugo премию, как лучшая актриса, которую выдает академия независимого кино каждый год.

Алиса Милано снялась для ABC в таких знаменитых и высокорейтинговых фильмах, как “Золотая лихорадка» («Gold Rush»), «Браво, Аляска» («To Brave Alaska») и «Замена» («The Surrogate») и многих других.

Свой дебют в качестве исполнительного директора Милано сделала в триллере «Число жертв» («Below Utopia»).

Она становится очень популярной. В Америке все таблоиды пестрят её фотографиями. Но у такой известности есть и обратная сторона. В Интернете многие сайты стали использовать обнаженные фотографии актрисы, они зарабатывали на них по 30тыс.$ в месяц. Причем многие фотографии были даже не из её фильмов, а являли собой грубый фотомонтаж. Мама Алисы Милано, Лин убедила дочь обратиться в суд. 12 исков было удовлетворенно ещё до суда. А после одного выигранного судебного разбирательства Алисе Милано выплатили 250тыс.$. После этого Алиса предложила создать поисковой сайт для звезд, свободный от порнографии.

Но на вершине своей славы Алиса Милано оказалась благодаря участию в телешоу Аарона Спеллинга "Мерлоуз Плейс". Она играла на протяжении двух сезонов Дженнифер Манчини. А затем Аарон Спеллинг пригласил её в свое новое шоу "Зачарованные". Она повторила успех своей первой телевизионной работы, и целых 8 лет играла всеми любимую сестру Фиби Холливелл. На пятом году работы Алиса Милано и Холли Мэри Комбс стали со-продюсерами сериала.

Но одновременно с работой на телевидении Алиса Милано продолжала сниматься в кино и заниматься другими проектами.

После того, как в 2001 году, она побывала в Южной Африке, где снимали фильм «Охотники за алмазами» («Diamond Hunters»), она вплотную занялась благотворительностью. Из Южной Африки, помимо гуманитарных идей Алиса также привезла большой интерес к фотографии и новую татуировку на руке: змею кусающую свой хвост – символ возрождения.

В 2002 году прошла выставка её фотографий. Вырученные деньги Алиса Милано отдала в фонд по защите матерей и их детей от СПИДа.

В 2002 году Алисса получила премию за "духовное возвышение мира" от Организации Объединённых Наций и попала в один список с Папой Римским Иоанном Павлом II, Матерью Терезой и Нельсоном Манделой. Было сказано, что Алисса своим талантом и игрой положительно влияет на людей во всём мире.

Она сыграла в таких фильмах, как: «Покупая корову», «Поцелуй невесты», «Дикки Робертс – ребенок звезда”.

В 2003 году Алиса Милано побывала в Богдаде, Кювейте и Катаре. Она сказала об этом: «Неважно, что я думаю о войне, я старалась поддержать наших ребят».

Она стала послом ЮНИСЕФ. В 2004 году Алиса Милано посетила Анголу.

В том же 2004 году, в канун Хэллоуина она стала представителем для кампании ЮНИСЕФ «Кошелек или Жизнь». (Кампания «Кошелек или жизнь начала свою историю в 1950 году.) Алиса Милано постоянный доброволец в детских госпиталях. Она стала членом Creative Coalition (состоящего из артистов, которые пытаются воздействовать на членов парламента в таких вопросах, как искусства и свободы речи). Она выступала в поддержку Кэрри против Буша. Призывает молодежь идти на выборы. Она говорит: «Знаете ли Вы, что в 2000 году проголосовало только 34% молодых людей, из тех, кто имел право голоса. Даже 5% не проголосовавших могли повлиять на всё».

В 2004 году Ассоциация Джона Вайна и Глории Гебби удостоила Алису Милано наградой за гуманитарную работу.

В 2005 году она посетила Индию, как посол ЮНИСЕФ. Она посетила деревни пострадавшие от цунами. Побывала в школах, ездила для встречи с пациентами зараженными ВИЧ в Mumbai и Nagpur.

В сентябре 2005 году ездила в качестве волонтера в Хьюстон для помощи пострадавшим от урагана Катрина. Она поддерживает организацию PETA (по защите животных).

В 2006 году Алиса Милано поддерживала сенатора Барбару Боксер и «Предложение 87» (об остановке выкачки нефти в Калифорнии, и использование альтернативных видов топлива).

В 2006 году дебютировала её линия одежды «TOUCH- by Alyssa Milano».

В 2006 году она ездила в Уганду, как посол по запущенным тропическим заболеваниям от GNNTDC.

Алиса Милано всегда была большой поклонницей бейсбола, а в 2007 году начала вести собственный бейсбольный блок на сайте Главной лиги. Она создала сообщество болельщиков.

Она снялась в фильм "The Blue Hour", который в 2007 году был представлен на 55-м Кинофестивале Сан-Себастиан.

15 августа 2009 года Алиса вышла замуж за голливудского агента Дэвида Баглиари.

В 2010 году вышла ее новая коллекция одежды.