Родилась Калиста Флокхарт 11 ноября 1964 года в городе Фрипорт, штат Иллинойс. Флокхарт стала знаменитой благодаря роли Элли МакБил} в очень успешном одноименном телевизионном сериале.

Родилась в семье учительницы английского Кэй и Рональда Флокхарта, сотрудника пищевой компании «Крафт Фудс». Семья часто переезжала, но, в конце концов, поселилась в Медфорде, Нью-Джерси.

После окончания средней школы Калиста поступила в школу искусств Mason Gross School of the Arts при университете Rutgers University, где изучала драму.

В 1987 году Калиста Флокхарт стала бакалавром театральных искусств. После этого провела около семи лет, курсируя между прослушиваниями на бродвейские постановки и кастингами на небольшие роли в мыльных операх. Первый раз Флокхарт появилась на телевидении в сериале «Дэрроу» (1991). У нее была роль второго плана, зато ее партнером был Кевин Спейси.

Карьерный рост Флокхарт был медленный, но стабильный. Она провела большую часть 1990-х годов в борьбе за все более значительные роли. Флокхарт дебютировала на Бродвее в 1994 году, в постановке Теннесси Уильямса «Стеклянный зверинец».

В 1997 году актриса приняла приглашение пройти прослушивание на роль в новом телесериале Дэвида Э. Келли «Элли МакБил». Вначале она не очень была уверена в себе, но прочитав сценарий, Флокхарт поехала в Лос-Анджелес на пробы. На прослушивании ее увидел продюсер сериала Дэвид И. Келли и решил, что она лучше всех подходит на главную роль. А позднее за великолепно исполненную роль Элли ей была вручена премия Золотой Глобус. Сериал закончился в мае 2002 года.

Осенью 2006 года она начала сниматься в драматическом сериале «Братья и сестры». Калиста на протяжении пяти сезонов играла роль Китти Уокер, которая принесла ей очередную дозу популярности.