С 2001 года Леони — посол доброй воли ЮНИСЕФ. Её бабушка по отцу 25 лет была президентом американского фонда ЮНИСЕФ.

Её первым мужем был телевизионный продюсер Нил Джозеф Тардио-младший. Свадьба состоялась 8 июня 1991 в Нью-Джерси. Пара развелась в 1995.

Вторым мужем Леони после девяти недель знакомства стал актер Дэвид Духовны. Их первый ребёнок — дочь Мадлен Уэст — родилась 24 апреля 1999 на юге Калифорнии. 15 июня 2002 года в Лос-Анджелесе у них родился сын Кид Миллер. В интервью американскому телешоу «Tonight» Леони сказала что «10 лет брака и 10 лет работы в Голливуде приравниваются к 50 годам реальной жизни». В честь 10-летней годовщины, она, вместе с Духовны, поставила татуировку на безымянном пальце.