Джозеф Майкл Манганьелло родился 28 декабря 1976 года в Питтсбурге, Пенсильвания и вырос в Маунт Лебанон, Пенсильвания. Его родители Сьюзен и Чарльз Джон Манганьелло. Семья отца имеет итальянские корни, а у матери - армянские, хорватские и немецкие. У Джозефа есть младший брат Николас. Образование Джо получал сначала в школе Святого Бернарда, потом его перевели в Римско-католическую начальную школу, затем поступил в среднюю школу Маунт Лебанона, которую окончил с отличием в 1995 году. Также Манганьелло был капитаном школьной команды по футболу, баскетболу и волейболу, и учась в университете продолжал заниматься этими видами спорта. После серии спортивных травм Манганьелло пробовал поступить в школу драмы Carnegie Mellon, но его не приняли. Поэтому он поступил в Университет Питтсбурга и подрабатывал в театре. Через год Джо вновь решил поступить в Carnegie Mellon, и ему посчастливилось стать одним из 17 студентов принятых на курс актерского мастерства. Во время учебы Джо играл в театральных постановках, был сценаристом и продюсером.

В 2000 году Джо Манганьелло окончил школу драмы Carnegie Mellon получив степень бакалавра в области изящных искусств. После этого отправился в Нью-Йорк и Лос-Анджелес для того чтобы продолжить свою актерскую карьеру.

Переехав в Лос-Анджелес Манганьелло подписал контракт с агентом, и спустя три дня он получил роль Флэша Томпсона в «Человек-паук» (2002). Также Джо начали предлагать работу на телевидении, он играл друга Тори Спеллинг в сериале «Столь изВЕСТный» (2006), был приглашенной звездой в «Лас-Вегас», «Джейк вчера, сегодня, завтра» и «Рядом с домом». В 2008 году Джо Манганьелло присоединился к актерскому составу драмы «Холм одного дерева».

В 2009 году Манганьелло появился в эпизоде телесериала «Медиум» и стал приглашенной звездой для телевизионной франшизы «C.S.I.: Место преступления».

В 2010 года Джозеф получил роль оборотня Альсида Герво в телесериале «Настоящая кровь» (с третьего сезона). Его работа в сериале принесла ему популярность и признание критиков, в том числе премии «Scream 2011», «Сатурн» и «NewNowNext».

После завершения съемок четвертого сезона «Настоящая кровь» Манганьелло снялся в эпизоде «Белый воротничок», а затем в экранизации бестселлера «Что ждать, когда ждёшь ребёнка». Позже Джо вернулся в Лос-Анджелес для работы в ситкоме «Два с половиной человека» с Эштоном Кутчером. Затем он снялась в фильме Стивена Спилберга «Супер Майк». В 2014 году на экраны вышел фильм «Саботаж», в котором Джо Манганьелло сыграл роль Джо «Гриндера» Филлипса. Также стало известно что, Манганьелло снимается в сиквеле «Супер Майк XXL», премьера которого планируется на 1 июля 2015 года.