Родилась Рене Зельвегер в семье иммигрантов (отец швейцарец, а мать-норвежка) в маленьком городке Кэти, пригород Хьюстона. В детстве Рене была сорванцом, но тем не мене занималась гимнастикой, была членом группы поддержки и драматического кружка. Когда Рене училась в Университете Техаса, Остин, была в списке лучших студентов и в свободное время работала официанткой.

Ее путь к славе начинался с маленьких ролей в низкобюджетных фильмах, которые снимались возле Техаса, потом роли в таких же фильмах, но в Голливуде. Ее роль подружки Тома Круза, в фильме «Джерри Магуайер» (первоначально предназначалась для Вайноны Райдер) наконец катапультировала ее в высшую лигу.

Ее потенциальный доход взлетел за одну ночь, но она избегала высокобюджетных предложений (отказалась от роли в фильме «Годзилла», гонорар за которою составлял $ 1 млн.), снималась только в тех проектах, которые ее интересовали. Диапазон ролей был впечатляющим - от расчлененного трупа проститутки до ролей в легких комедиях, таких как «Холостяк».

«Сестричка Бетти» стал первым звездным фильмом. Криминальная комедия, где Рене играет роль жены, которая подвергалась насилию со стороны своего мужа. Однажды она стает свидетелем убийства своего мужа. После этого случая она страдает посттравматическим шоком и воображает себя персонажем любимого сериала. Рене получила свой первый Золотой глобус за роль в этом фильме.

В 2001 году выход в прокат экранизации книги Хелен Филдинг «Дневник Бриджит Джонс» и последовавший вслед за этим огромный зрительский и критический успех фильма ознаменовал собой начало нового этапа в карьере актрисы. За роль полноватой, одинокой и неудачливой англичанки Рене Зеллвегер получила свою первую номинацию как лучшая актриса на премию «Оскар» и британскую премию БАФТА. Для роли Рене Зельвегер набрала 13 килограммов, после сьемок быстро их сбросила. В 2004 году актриса повторила этот рискованный для ее здоровья шаг для сиквела фильма «Бриджит Джонс: грани разумного».

После успеха с героиней Бриджит Джонс Рене получает предложение сыграть в экранизации популярного бродвейского мюзикла «Чикаго» на пару с Кэтрин Зета-Джонс. Рене десять месяцев тренировалась в танцах и вокале перед началом сьемок. Это полностью себя оправдало, за эту роль она получила второй Золотой глобус, а также номинацию на премию Оскар.

Зельвегер решила попробовать себя в совершенно ином направлении и согласилась на роль в военной драме «Холодная гора», снимаясь с Джудом Лоу и Николь Кидман. Именно этот фильм стал триумфом для Рене Зельвегер - она, наконец, получила Оскар за лучшую женскую роль второго плана.

В мультфильме «Подводная братва» она озвучила рыбку Энджи. Над озвучиванием этого анимационного фильма работали: Уилл Смит, Роберт Де Ниро, Джек Блэк, Мартин Скорсезе и Анджелина Джоли.

В 2004 году Рене получает премию «Империя» за лучшую женскую роль в фильме «Нокдаун» в котором она снималась с Расселом Кроу.

24 мая 2005 года на Аллее Славы в Голливуде появилась персональная «звезда» Рене Зельвегер.

В 2006 году на экраны вышла новая картина с участием Рене Зельвегер под названием «Мисс Поттер». В ней Рене играет Беатрикс Поттер, известную детскую писательницу и иллюстратора; в фильме Рене сыграла с британским актёром Эваном Макгрегором.

В 2007 году она озвучила анимационную семейную комедию «Би Муви: Медовый заговор». После этого она присоединилась к Джорджу Клуни для сьемок в комедии «Любовь вне правил» (2008).

Сьемки Зельвегер вместе с Вигго Мортенсеном и Эдом Харрисом в американском вестерне «Аппалуза» погрузили ее в совсем другой мир кино.

В 2009 году зрители увидели четыре релиза фильмов с ее участием включая «Замерзшая из Майами», «Монстры против пришельцев», «Мой единственный». Роль в роуд-муви «Моя любовная песня» (2010) закончила десятилетия для звезды, которая уже была утверждённой на роль в продолжении мультфильма «Другая подводная братва» (2011).

В сентябре 2010 года стало известно, что актриса встречается с другой знаменитостью Брэдли Купером. Тем не менее, в марте 2011 года в журнале «People» сообщалось, что пара разошлась. Список знаменитостей, с которыми у Рене Зельвегер были отношения, включает Джима Керри и солиста группы White Stripes Джека Уайта с которым она познакомилась на съемках фильма «Холодная гора».