Марко Ройс родился в Дортмунде и играть начал в клубах родного города: до 14 лет – в «Пост Дортмунд», потом – в «Боруссии».

В 17 лет перешел в «Рот-Вайсс» за игровой практикой и вскоре завоевал место в основном составе.

Дебют за основную команду состоялся в сентябре 2007, всего же за «Рот-Вайсс» Ройс сыграл 16 матчей и забил один мяч.

С 2009 года играет в «Боруссии». Дебютировал в Бундеслиге в 2009 году, в матче против «Бохума». Тогда игра закончилась ничьей – 3:3. Всего в своем первом сезоне в Бундеслиге Марко Ройс забил 8 мячей в 33-ех сыгранных матчах.

25 мая 2009 года подписал четырёхлетний контракт с мёнхенгладбахской «Боруссией». 9 августа 2009 года дебютировал в Бундеслиге в гостевом матче первого тура против «Бохума», который закончился вничью 3:3.

На 70-й минуте матча Марко вышел на поле, заменив Карима Матмура. Всего в первом своём сезоне в Бундеслиге сыграл 33 матча и забил 8 мячей.

4 января 2012 года подписал пятилетний контракт с дортмундской «Боруссией», но выступать за нее будет со следующего сезона. За Ройса чемпионы Германии 2012 года заплатил 17,1 миллиона евро своим одноклубникам из Менхенгладбаха.