Келли Макдональд родилась 23 февраля 1976 года в Глазго, Шотландия. Детство девушки прошло в пригороде Глазго, куда после ее рождения переехала семья. Окончив Иствудскую среднюю школу, Келли вернулась обратно в Глазго, где работала официанткой в кафе.

Карьеру актрисы Келли Макдональд начала в 1996 году, пройдя кастинг на роль Дианы в картине «На игле». За исполнение дебютной роли была номинирована на премию «BAFTA Scotland». В дальнейшем последовали также заметные работы в фильмах таких режиссёров, как братья Коэн, Рэймонд Де Фелитта, Роберт Олтмен и Шекхар Капур.

В 2003 году Келли Макдональд впервые появилась на телевидении, сыграв одну из ведущих ролей в детективном сериале «Большая игра». В 2005 году приняла участие в телевизионном фильме «Девушка из кафе» производства BBC, её партнёром по съемочной площадке выступил Билл Найи. За роль Джины Келли Макдональд получила награду «Эмми» как лучшая актриса и была номинирована на премию «Золотой глобус».

С 2010 года Келли Макдональд задействована в основном актёрском составе телевизионного сериала «Подпольная империя». Роль Маргарет Шрёдер принесла актрисе в 2011 году как «лучшей ТВ-актрисе второго плана» номинацию на соискание премии «Золотой глобус».

В 2011 году Келли Макдональд появилась в роли призрака Серой Дамы в заключительном фильме саги о Гарри Поттере. В 2012 году снялась в фильме «Анна Каренина». В экранизации одноимённого романа Льва Толстого английского кинорежиссёра Джо Райта Келли предстанет в роли Долли Облонской.

Келли Макдональд с 2003 года замужем за Дуги Пейном, музыкантом и бас-гитаристом шотландской группы «Travis». В 2008 году у пары родился сын Фредди Питер Пейн.