Сэм Рокуэлл родился 5 ноября 1968 года в Дэли-Сити, американский штат Калифорния, в актерской семье Пита Рокуэлла и Пенни Хэсс, которые вскоре после рождения сына развелись. Пятилетний малыш остался с отцом в Сан-Франциско, но летние каникулы он проводил в Нью-Йорке с матерью.

Сэм Рокуэлл некоторое время обучался в школе искусств Сан-Франциско, из которой был отчислен. Сэм вынужден был доучиваться в альтернативной школе "Urban Pioneers", которая, по словам самого Рокуэлла была создана "специально для раздолбаев". Именно учеба в данном заведении пробудила у него интерес к актерской профессии. Когда мальчику было десять лет, он впервые появился на сцене в роли Хамфри Богарта в комедии, в которой играла его мать.

Дебют Сэма Рокуэлла в мире большого кино состоялся в 1989 году в фильме ужасов Фрэнсиса Форда Копполы "Дом клоунов", когда он был студентом "High School of Performing Arts". После окончания школы Сэм Рокуэлл уехал в Нью-Йорк, где два года обучался актерскому мастерству в "William Esper Studio".

Поворотным моментом в карьере Сэма Рокуэлла стала реклама пива "Miller Ice", гонорар от которой позволил начинающему актеру бросить свои дневные работы и сосредоточиться на карьере актера. В начале 1990-ых годов Сэм сыграл небольшие роли в телесериалах: "Уравнитель", "Закон и порядок", "Полиция Нью-Йорка" и кинофильмах: "Последний поворот на Бруклин", "Черепашки-ниндзя". В 1994 году Сэму Рокуэллу доверили сыграть главную роль в малоизвестной комедии "В поисках одноглазого Джимми".

Во второй половине 1990 годов талантливый актер успел сняться в таких фильмах, как: "Милость", "Блеск славы", "Баския", "Коробка лунного света". Именно фильм 1996 года "Коробка лунного света" ознаменовал прорыв Сэма Рокуэлла в киноиндустрию. Этот независимый фильм не стал успешным, но критики заметили и оценили игру актера. В следующем году он блестяще сыграл газонокосильщика в драме "Луговые собачки", который подружился с 10-летней девочкой из богатой семьи – актриса Миша Бартон. Эта роль принесла Сэму Рокуэллу награду за "лучшую мужскую роль" на Монреальском и Калифорнийском кинофестивалях.

В 1999 году в прокат вышла тюремная драма "Зеленая миля" по мотивам романа Стивена Кинга. В ней Сэм Рокуэлл великолепно сыграл маньяка-убийцу Дикого Билла. Фильм был номинирован на престижную премию "Оскар". По признанию актера, от этой роли он получил настоящее удовольствие. Сэм Рокуэлл профессиональный актер, у него есть талант и он очень упорный.

Далее Сэм Рокуэлл создал целую галерею запоминающихся персонажей в таких фильмах, как в кассовом хите студии DreamWorks "В поисках Галактики" с Тимом Алленом, Сигурни Уивер, Аланом Рикманом и Тони Шалубом; в блокбастере "Ангелы Чарли" с Дрю Бэрримор, Кэмерон Диаз и Люси Лью; в канадо-американской картине "Грабеж" с Джином Хэкменом, Ребеккой Пиджеон и Дэнни ДеВито}.

Карьера явно не собиралась "топтаться на месте". В 2002 году вышел режиссерский дебют Джорджа Клуни - драма "Признания опасного человека" с Сэмом Рокуэллом в главной роли Чака Бэрриса. В 2003 году на Берлинском кинофестивале актер получил награду "Серебряный медведь" за лучшую мужскую роль в этом фильме. И буквально в этом же году Рокуэлл прекрасно отработал главную роль Перо в комедии братьев Руссо "Добро пожаловать в Коллинвуд" вместе с Джорджем Клуни, Уильямом Х. Мэйси, Патрисией Кларксон и Дженнифер Эспозито.

Сэм Рокуэлл к всеобщему удивлению сыграл огромное количество ролей всяких провинциалов и деревенщины, притом, что он всю свою жизнь провел в городе. Не меньший резонанс в киношном мире получила и последующая работа актера – криминальная комедия 2003 года "Великолепная афера", в которой он снялся вместе с Николасом Кейджем и Элисон Ломан.

Как-то в интервью Сэм Рокуэлл сказал: "Не могу сказать, что я живу ролью все то время, пока длятся съемки. Я не могу оставаться в роли весь день — это очень утомительно. Может, кто-то умеет, а я — нет". В 2005 году Сэм Рокуэлл блистательно исполнил роли в экранизации романа "Автостопом по галактике", в историческом вестерне "Как трусливый Роберт Форд убил Джесси Джеймса", драме Дэвида Гордона Грина "Снежные ангелы". Участие в таких знаменитых хитах позволили Сэму много сниматься в малобюджетных независимых фильмах.

В 2008 году популярный актер сыграл главную роль в экранизации книги Чака Паланика "Удушье", а в 2009 снялся в дебютном фильме режиссера Данкана Джонса - фантастической драме "Луна 2112". Главные роли сыграли актеры: Сэм Рокуэлл, Кевин Спейси, Мэтт Берри. В 2010 году актер появился в фильме Джона Фавро "Железный человек – 2". После премьеры данной картины стало известно, что режиссер пригласил Сэма Рокуэлла и в свой следующий фильм – киноадаптациию комикса 2011 года "Ковбои против Пришельцев".

В том же 2011 году Сэм появился в комедии "Нянь", главную роль в которой исполнил Джона Хилл.

В 2012 году ему досталась роль в криминальной комедии "Семь психопатов", а в 2013 году с Сэмом в главной роли вышли драмы "Единственный выстрел" и "Любовь по рецепту и без".

В 2014 году Сэм вместе с Кирой Найтли и Хлоей Грейс Морец снялся в мелодраме "Детка", а вместе с Марисой Томей в комедии "Почему сейчас?!".