Мелисса Энн МакКарти родилась 26 августа 1970 году в Иллинойсе в семье ирландцев-католиков Сэнди и Майкла МакКарти. Детство будущей актрисы прошло на семейной ферме. Мелисса окончила академию Св. Франциска в родном штате, а затем отправилась покорять Нью-Йорк. Там она прошла курс актерского мастерства в знаменитой актерской студии.

Карьера Мелиссы началась с выступлений в стиле стенд-ап-комеди, она стала постоянной участницей нескольких шоу. Ей также удалось заявить о себе на театральной сцене Нью-Йорка.

В 1997 году Мелисса впервые попала на телевидение. В этом ей помогла кузина Дженни МакКарти – известная модель Playboy, ставшая актрисой и телеведущей. Мелисса снялась в одном из эпизодов комедийного шоу своей кузины «Дженни» на MTV.

Затем МакКарти переехала в Лос-Анджелес, где присоединилась к комедийной труппе The Groundlings. В 1998-м она впервые получила приглашение на съемки – в короткометражке «Бог». На актрису обратили внимание, и она попала в независимый проект «Экстази», который вышел на экраны в 1999 году.

Прорывом в карьере МакКарти стала роль Суки Сент-Джеймс, подруги главной героини в популярном сериале «Девочки Гилмор». Сериал продержался в эфире с 2000 по 2007 год.

В 2000 году Мелисса получила небольшую роль в блокбастере «Ангелы Чарли». В 2002-м она снялась в мелодраме «Белый олеандр». Она продолжала сниматься и в инди-фильмах, таких как «Тыковка» (2002) и «Третий лишний» (2002).

Свою первую главную роль МакКарти сыграла в 2007 году в инди-драме Джона Августа «Девятки». По сюжету в мире существуют параллельные реальности с альтернативным ходом земных событий. Благодаря этому МакКарти получила возможность сыграть сразу трех героинь: специалиста по PR, неудавшуюся актрису и жену дизайнера видеоигр.

Первая беременность актрисы совпала с окончанием сериала «Девочки Гилмор». Спустя три месяца после родов она уже снималась в новом комедийном сериале «Кто такая Саманта?» о женщине, которая после комы потеряла память и начала новую жизнь. Мелиссе вновь досталась роль лучшей подруги главной героини в исполнении Кристины Эпплгейт.

После рождения первенца МакКарти некоторое время не появлялась на большом экране. Но в 2010 году она вернулась на большой экран, сыграв роли второго плана в романтической комедии «План Б» и комедии «Жизнь, как она есть». Ее также пригласили в эпизод сериала «Частная практика».

В том же 2010 году, через четыре месяца после рождения второго ребенка МакКарти наконец, получила главную роль на телевидении – в комедийном сериале «Майк и Молли». Сериал посвящен перипетиям любовных отношений двух полных людей, полицейского Майка и учительницы Молли.

В 2011 году Мелисса МакКарти сыграла одну из пяти героинь в комедии «Девичник в Вегасе».

В 2011 году Мелисса МакКарти стала обладательницей премии «Эмми» в номинации «Лучшая актриса в комедийном сериале». Эту награду ей принесла роль в «Майке и Молли». «Девичник в Вегасе» принес актрисе номинацию на премию «Выбор подростков».

МакКарти пригласил в свой следующий фильм под названием «Это сорок» известный голливудский режиссер Джуд Апатов. Он снимает сиквел романтической комедии 2007 года «Немножко беременна».

Мелисса МакКарти сняла короткометражку, выступив в качестве автора сценария, режиссера и продюсера, а также исполнительницы главной роли.

Ее близкой подругой является коллега по сериалу «Кто такая Саманта?» Кристина Эпплгейт.

В 2005 году Мелисса вышла замуж за своего давнего друга и коллегу по комической труппе The Groundlings Бена Фальконе (Ben Falcone). В мае 2007 года у них родилась дочь Вивиан, а в марте 2010-го – Джорджетта.