Маколей Калкин родился (26 августа 1980 года) и вырос в Манхеттенском квартале Нижний Ист-Сайд в Нью-Йорке в семье бывшего бродвейского актёра Кита Калкина и его супруги Патриции Брентрап.

С раннего детства Мак стал проявлять незаурядные актерские способности. Истории о проделках малыша стали распространяться далеко за пределы родительской квартиры. Кто-то из друзей Калкиных посоветовал отвести Мака в детскую театральную студию. Так в четыре года он стал актером и впервые вышел на большую сцену. Всякий раз мальчик пытался крикнуть громче и прыгнуть выше других актеров, чтобы обратить на себя внимание. Играя в спектаклях «Детки Баха» и «Большая Белка», Калкин-младший с первых представлений полюбился публике. Благодарные зрители дарили мальчику огромные букеты цветов и мягкие игрушки.

На одном из спектаклей лицо юного актера привлекло внимание рекламных клипмейкеров. В результате вся Америка увидела обаятельную рожицу шестилетнего Калкина сразу в нескольких рекламных роликах. К восьми годам парнишка успел поучиться в «Школе американского балета» Джорджа Баланчина. А в десять лет сняться в эпизодах фильмов «Ракета на Гибралтар» (1988) и «Увидимся утром» (1989). Мак даже работал у Оливера Стоуна в «Рожденном четвертого июля» (1989), но при монтаже кадры, в которых он появлялся, были вырезаны.

В 1990 году на экраны вышел комедийный блокбастер «Один дома». Картина вызвала небывалый ажиотаж. Люди целыми семьями по нескольку раз ходили смотреть на приключения смышленого веселого Кевина. За полгода в американском и мировом прокате «Один дома» собрал около 500 млн. долларов. А гонорар исполнителя главной роли составил 100 тыс. долларов. Таких денег ни Мак, ни его родители еще не зарабатывали.

Став обладателем нескольких наград как лучший комедийный актер года, в том числе звания «Ребенок года», известный всему миру Маколей Калкин продолжал играть в театре. Билеты на его спектакли резко выросли в цене и продавались на несколько месяцев вперед. В это же время от разных кинокомпаний семье Калкиных посыпались предложения. Отец лично стал вести переговоры с продюсерами и заниматься финансовыми делами своего сына. Из папы знаменитого мальчика мистер Калкин превратился в менеджера.

Семейный бизнес пошел в гору. Пока сын снимался в кино, гостил на инаугурации Билла Клинтона и купался в лучах славы, папа получал за него деньги: 5 млн. — за фильм «Хороший сын» (1993), 8 млн. — за «Богатенького Риччи» (1994), 8 млн. — за «Расквитавшегося с отцом» (1994). Калкин-младший даже попал в Книгу рекордов Гиннесса как самый высокооплачиваемый актер-ребенок. Театр ему пришлось бросить, не до него теперь было «звездному мальчику».

Но через некоторое время популярность парня, в которого в один день влюбилась вся Америка, стала падать. «Золотой малиной» — своеобразным анти-«Оскаром» — наградили Мака в номинации «Худший актер-94» за роль в фильме «Расквитавшийся с отцом» (1994).

В то же время сам отец, стремясь наладить семейный бизнес, пытался протащить на кинорынок своих младших детей — дочь Куинн и сына Кирена. Одним из главных условий при подписании контрактов с кинокомпаниями было участие в съемках брата и сестренки Мака. Газеты назвали это атакой клана Калкиных на Голливуд. Атака закончилась полным поражением семейства. Возраставшие с каждым днем запросы Кита привели к тому, что ни одна компания не захотела иметь дела с Маком. Его перестали приглашать в кино. А в июне 1995 года мать Маколея разошлась с Китом Калкиным.

Мама, Патрисия Брентрап, слезно умоляла сына больше никогда не сниматься в кино. Она закатывала истерики, и ему пришлось дать это обещание. Во всяком случае в детских фильмах Маколей больше не играл. Все друзья и знакомые Калкиных понимали, что мама психически не очень здорова, но Мак не хотел с этим мириться.

Жизнь стала немного налаживаться. Парень занялся своим образованием. Увлекся литературой, историей, историей театра и философией.

Одержимый деньгами отец, полусумасшедшая мать, их развод, собственный недолгий брак, судебное разбирательство — все это Мак пережил в неполные двадцать лет. В этом возрасте он решил вернуться в профессию. И вскоре на бродвейской сцене в спектакле «Мадам Мельвиль» Калкин сыграл 15-летнего студента Карла, которого совращала учительница.

Для возвращения в большое кино после шестилетнего перерыва повзрослевший Калкин долго выбирал стоящий материал. Фильм, основанный на реальных событиях из жизни Майкла Элига, называется «Клубная мания» (2002) (в оригинале «Party monster» — «Монстр вечеринок»). Главным его козырем является Маколей Калкин в роли жеманного наркомана, гомосексуалиста-истерика.

Для Мака картина стала шансом доказать всем, и прежде всего себе, что он — актер, способный осилить серьезную роль.

В 2004 году Калкин вместе с Дженой Мэлоун и Мэнди Мур снялся в фильме «Спасенная», а в 2007 году в вместе с Элизой Душку и Алексис Дзена в фильме «Секс на завтрак».

В 2009 году он появился в сериале «Короли», а в 2011 снялся в экспериментальном видео музыканта Адама Грина «Неправильный ферарри», который был полностью снят на iPhone.

В 2015 году снялся в роли Ральфа в независимом фильме «Аладдин Адама Грина».