Кэтрин О`Хара родилась 4 марта 1954 года в семье ирландцев в Торонто, Онтарио, Канада.

Впервые на экранах Кэтрин появилась примерно в 20 лет в телевизионной передаче «Saturday Night Live». В 1970-х годах она в основном озвучивала мультипликационные роли.

Первая её роль в фильме, правда второстепенная, состоялась в 1976 году в картине «The Rimshots», после чего она снялась в нескольких сериалах.

В начале 1980-х Кэтрин начала получать более заметные роли в кино, например, в канадских фильмах «Двойной негатив» и «Ничего личного». Вскоре актрису заметили американцы и пригласили к себе.

В 1985 году актриса снялась в триллере «После работы» в роли Гейл. А первым серьезным успехом стал фильм Тима Бертона «Битлджюс» в 1988 году. В этом фильме она снималась с такими заметными актёрами как Алек Болдуин и Джина Дэвис. В прокате фильм приобрел успех, в итоге получив премию «Оскар».

А после роли матери озорного мальчугана Кевина в семейной комедии «Один дома» Криса Коламбуса в 1990 году, Кэтрин О`Хара стала по-настоящему популярной.

В 2006 году она снялась с Кристиной Риччи в фэнтези фильме Пенелопа. 9 июня 2007 года О'Хара получила свою звезду на Аллее славы в Канаде.

28 февраля 2010 года она выступала с речью на церемонии закрытия зимних олимпийских игр в Ванкувере. Также в 2010 году она снялась в фильме «Киллеры», вместе с Кэтрин Хейгл, Эштоном Кутчером и Томом Селлеком.